用光打開血腦屏障：腦部給藥的新方法

2022-01-06 11:29

來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

撰稿 | 博士后蔡琪，博士生李小青

指導(dǎo) | 秦真鵬教授

說明 | 本文來自課題組（論文作者）投稿

血腦屏障（名詞解釋>）是存在于血液和腦組織之間的一種具有保護性的生理屏障。血腦屏障通過只讓氧氣等必須物質(zhì)入腦且防止血液有害物質(zhì)侵入，從而維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，并保護腦部組織免受代謝產(chǎn)物損傷。

但與此同時，腦部疾病的治療極具挑戰(zhàn)，最主要的障礙之一就是血腦屏障限制了98%的小分子藥物和幾乎全部大分子藥物無法有效到達腦部病灶。因此，如何安全可逆地打開血腦屏障讓藥物進入腦組織，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的研究熱點，并具有重要的臨床意義。

目前用于增加血腦屏障通透性的方法主要分為兩類：

一類是增加腦半球或是全腦血腦屏障通透性，包括頸動脈注射高濃度甘露醇，血管活性試劑激活胞吞作用，以及通過利用細胞穿透肽、可穿透血腦屏障的腺病毒相關(guān)病毒（AAV）以及受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用來增加腦轉(zhuǎn)運。這些方法適合需要全腦治療的疾病，如老年癡呆癥，但不適合只需要局部治療的疾病，比如早期腦腫瘤。

另一類是通過超聲刺激微泡來實現(xiàn)局部增加腦滲透，該方法已經(jīng)在進行早期臨床試驗，具有很大的應(yīng)用前景。然而超聲方法對于應(yīng)用在復(fù)雜骨結(jié)構(gòu)下面的組織具有局限性，例如脊柱下面的血脊屏障。

鑒于此，美國得克薩斯大學(xué)達拉斯分校的秦真鵬教授團隊和美國得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Robert Bachoo教授團隊共同研發(fā)了一種通過皮秒脈沖激光照射分子靶向的納米顆粒來實現(xiàn)安全可逆地打開血腦屏障并傳送藥物到腦組織里面的技術(shù)（圖1）。

相關(guān)工作以“Reversibly Modulating the Blood-Brain Barrier by Laser Stimulation of Molecular-Targeted Nanoparticles”為題發(fā)表在Nano Letters上，并被選為封面論文。

圖1：皮秒脈沖激光照射分子靶向的金納米顆粒打開血腦屏障實現(xiàn)藥物遞送的藝術(shù)效果圖。

此技術(shù)原理利用皮秒激光刺激靶向金納米顆粒后會在其周圍納米范圍內(nèi)產(chǎn)生很小的機械波，并作用在血腦屏障的緊密鏈接（名詞解釋>）（由多種鏈接蛋白組成的復(fù)合體構(gòu)成一道物理屏障來防止各種分子透過從而密封相連細胞間的間隙）上從而打開血腦屏障。

在此項工作中，研究人員首先合成了金納米顆粒，并通過抗體修飾，使其可以靶向緊密鏈接復(fù)合體的其中一種連接黏附分子A蛋白（JAM-A）。把修飾后的顆粒經(jīng)尾靜脈注射進小鼠后，用皮秒激光在頭顱上方照射一個脈沖，就可以打開部分緊密連接從而增加血腦屏障的通透性。

相對于傳統(tǒng)的打開血腦屏障的技術(shù)，本文所提出的方法的優(yōu)勢體現(xiàn)在如下幾個方面：

（1）具有高時間-空間分辨率和可逆性。該研究表明，只有在皮秒激光照射和分子靶向的金納米顆粒同時存在的情況下，才可以打開小鼠的血腦屏障。并且在低能量下血腦屏障通透性在數(shù)小時內(nèi)恢復(fù)正常。

（2）具有良好的安全性。研究人員發(fā)現(xiàn)，用激光打開血腦屏障不會影響小鼠腦部自發(fā)性的血管舒縮。同時，腦血管密度，血管上葡萄糖轉(zhuǎn)運體以及腦實質(zhì)內(nèi)多種重要細胞結(jié)構(gòu) （例如神經(jīng)元核抗原，軸突初始段蛋白、壁細胞星形膠質(zhì)細胞足突上的水轉(zhuǎn)運體和周細胞的神經(jīng)膠質(zhì)抗原2）在激光處理前后沒有顯著性差異。

（3）可以實現(xiàn)高效傳輸藥物到腦實質(zhì)里。該研究證實，此項技術(shù)可以將典型的藥物如抗體IgG（14 nm），基因治療載體AAV （26 nm）以及藥物載體脂質(zhì)體（80 nm）有效輸送至腦實質(zhì)里（圖2）。