人類向治療自閉癥邁近了一步。

日前，世界首個自閉癥的非人靈長類模型由中國科學(xué)家率先建立。其研究論文于1月26日凌晨，在線發(fā)表在國際頂級學(xué)術(shù)雜志《自然》（Nature）上，標(biāo)題為《過表達(dá)MECP2的轉(zhuǎn)基因猴的類自閉癥行為的表征與種系傳遞》（Autism-like behaviours and germline transmission in transgenic monkeys overexpressing MeCP2）。

該研究由中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所研究員仇子龍研究組、神經(jīng)所蘇州非人靈長類研究平臺孫強(qiáng)團(tuán)隊(duì)合作完成，博士研究生劉真和助理研究員李霄為該論文共同第一作者。

《自然》雜志的評審意見稱，剛剛發(fā)表的MECP2自閉癥模型是一個重要的研究，人類第一次成功得到了MECP2倍增綜合征的靈長類動物模型，也是首次發(fā)現(xiàn)非人靈長類轉(zhuǎn)基因動物模型中行為學(xué)表型的變化。

MECP2轉(zhuǎn)基因猴被認(rèn)為是攻克自閉癥的利劍之一。目前，仇子龍帶領(lǐng)的研究人員正通過核磁共振的方法進(jìn)行腦成像，分析MECP2轉(zhuǎn)基因猴的大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，并期待發(fā)現(xiàn)自閉癥的有效干預(yù)方法。

“自閉癥患者的疾病樣本很少，國內(nèi)幾乎沒有”

電影《雨人》（Rain Man）中的自閉癥患者雷蒙，因其過目不忘的超強(qiáng)記憶力，令人印象深刻。但事實(shí)上，僅有少數(shù)的自閉癥患者才表現(xiàn)出某方面特長，約為20%-30%。更多的自閉癥患者，要么生活不能自理，要么終身殘疾，伴隨著社交障礙和焦慮抑郁等異常行為、情緒。

根據(jù)美國疾控中心官網(wǎng)公布的最新數(shù)據(jù)，自閉癥的患病率正在逐漸上升。2000年，美國的8歲的男孩中，自閉癥的患病率約為6.7‰，2010年，這一數(shù)字上升到14.7‰，約為1/68。在亞洲地區(qū)，這一疾病目前的患病率約為1%，其中，韓國的發(fā)病率為2.6%。

1月25日，上海市精神衛(wèi)生中心兒童精神科主任醫(yī)師杜亞松告訴澎湃新聞：“自閉癥目前還沒有有效的治療方法，只能對患者進(jìn)行行為訓(xùn)練，改善癥狀。其患病機(jī)理也尚未研究清楚?！?

中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所研究員仇子龍說，出于倫理等方面的考慮，人們對自閉癥機(jī)理的研究不能在其患者身上開展，而“自閉癥患者的疾病樣本很少，比如腦片，國外很少，國內(nèi)幾乎沒有”。

一個替代的解決方案是，用實(shí)驗(yàn)動物進(jìn)行這些研究。此外，相關(guān)藥物的研發(fā)也需要首先經(jīng)過動物實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，所以，研究人員對其動物模型的需求日益迫切。

仇子龍研究組與孫強(qiáng)團(tuán)隊(duì)發(fā)表的論文標(biāo)題為《過表達(dá)MECP2的轉(zhuǎn)基因猴的類自閉癥行為的表征與種系傳遞》。

MECP2基因編碼了一種甲基化DNA的結(jié)合蛋白“MECP2”，該蛋白可以調(diào)控其他基因的表達(dá)，從而間接影響神經(jīng)突觸的功能。神經(jīng)突觸是神經(jīng)細(xì)胞接觸的“界面”。在臨床中，人們發(fā)現(xiàn)，MECP2基因的缺失或者過表達(dá)，都會導(dǎo)致自閉癥，前者被稱為瑞特綜合癥，后者被稱為MECP2倍增綜合征。

MECP2轉(zhuǎn)基因猴被認(rèn)為是攻克自閉癥的利劍之一

美國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院外籍院士、上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所所長蒲慕明表示，“這不僅是世界范圍內(nèi)自閉癥的首個非人靈長類模型，也是所有疾病中首個真正意義上的非人靈長類模型”。

蒲慕明解釋說，一個疾病的動物模型至少要滿足兩點(diǎn)，一是忠實(shí)地再現(xiàn)人類該疾病的癥狀，二是可以傳代（作者注：通過繁殖，增加其個體數(shù)量）。早在2008年，美國科學(xué)家就將亨廷頓舞蹈癥的致病基因?qū)肓双J猴的基因組，但沒能繁殖該獼猴個體。隨后，有中國科學(xué)家通過基因敲除等手段，試圖建立帕金森癥等的疾病模型，也沒能完全滿足上述兩點(diǎn)要求。

據(jù)仇子龍介紹，獼猴是生物演化中最接近人的非人靈長類之一，食蟹猴是獼猴的一種。

MECP2自閉癥模型的建立至少經(jīng)歷了兩大挫折：一是轉(zhuǎn)基因，二是繁殖。

2009年，該課題研究討論立項(xiàng)，2011年，第一代MECP2轉(zhuǎn)基因猴出生，隨后出現(xiàn)類自閉癥癥狀，但食蟹猴的性成熟時間是5-6年，懷孕約6個月，這意味著，大約5年后，它們才能繁殖下一代。而此前，神經(jīng)所科學(xué)家已經(jīng)建立了MECP2的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，小鼠的性成熟時間僅為數(shù)月。孫強(qiáng)帶領(lǐng)的研究人員，通過精巢異體移植，將轉(zhuǎn)基因猴睪丸的部分組織埋植在小鼠皮下，產(chǎn)生了成熟的精子，經(jīng)體外受精，2014年11月，第二代轉(zhuǎn)基因猴出生。

雖然自閉癥的小鼠模型已經(jīng)被建立，但小鼠的大腦與人類大腦的結(jié)構(gòu)極為懸殊，比如，小鼠的大腦沒有溝回，小鼠模型也難以模擬人類自閉癥的癥狀。

論文共同第一作者李霄在行為分析實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，MECP2轉(zhuǎn)基因猴的學(xué)習(xí)能力無異常，但會表現(xiàn)出重復(fù)性的刻板行為，它會花費(fèi)更多的時間在重復(fù)的行動路線上，比如一直在籠子中轉(zhuǎn)圈，而正常猴子的行動路線更多樣化，比如爬到籠壁上。在猴群中，MECP2轉(zhuǎn)基因猴也更喜歡獨(dú)處，其社交時間明顯低于正常食蟹猴。

仇子龍介紹說，兩只猴子靠近的時間超過3秒，就被定義為社交行為，此外，像互相整理毛發(fā)等也屬于社交行為。但視頻顯示，在社群中，MECP2轉(zhuǎn)基因猴更多表現(xiàn)出躲避，或者待在角落。

此外，MECP2轉(zhuǎn)基因猴還出現(xiàn)脂肪酸代謝的異常，在臨床中，一些自閉癥患者也出現(xiàn)過類似癥狀，但目前尚不清楚這一異常與自閉癥癥狀的關(guān)系。

蒲慕明表示，在分子層面，人們對MeCP2基因的研究和認(rèn)識已經(jīng)相對充分。但分子層面的異常如何導(dǎo)致了行為上的異常，目前還不清楚，從“分子層面”到“行為上的異?！?，這兩個層面被割裂開了，還沒有打通，需要通過對動物模型的研究，找到二者之間的聯(lián)系。

MECP2轉(zhuǎn)基因猴被認(rèn)為是攻克自閉癥的利劍之一。

目前，仇子龍帶領(lǐng)的研究人員正通過核磁共振的方法進(jìn)行腦成像，分析MECP2轉(zhuǎn)基因猴的大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，并期待發(fā)現(xiàn)自閉癥的有效干預(yù)方法。