【編者按】

屠呦呦獲諾獎(jiǎng)，引起中國(guó)公眾對(duì)中國(guó)科學(xué)家的注意，也引起了大家對(duì)中藥化學(xué)成分的注意。

用現(xiàn)代科學(xué)研究中藥活性成分的第一位著名科學(xué)家為陳克恢，他于上世紀(jì)20年代短暫回國(guó)工作，在協(xié)和醫(yī)學(xué)院發(fā)現(xiàn)中藥麻黃素的藥理作用。但在他之前，已經(jīng)有日本科學(xué)家從中藥中提取麻黃素分子，只是對(duì)其藥理作用的研究是以陳克恢為主。陳克恢此后再度出國(guó)，長(zhǎng)期在美國(guó)大藥廠(chǎng)工作，有很多重要貢獻(xiàn)，曾任美國(guó)藥理毒理學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)。

不過(guò)，要說(shuō)從中藥里面分離純化抗瘧分子的科學(xué)家，最重要的卻是張昌紹。

《知識(shí)分子》主編、北京大學(xué)講席教授饒毅，曾在2013年介紹過(guò)張昌紹的工作和生涯。

在我們?yōu)橥肋线霞捌渫瑫r(shí)代科技工作者歡呼的時(shí)刻，也應(yīng)緬懷用現(xiàn)代科學(xué)研究中藥成分的其他先驅(qū)科學(xué)家。

經(jīng)《知識(shí)分子》（微信公號(hào)：The-Intellectual，由饒毅、魯白、謝宇創(chuàng)辦）授權(quán)，澎湃新聞轉(zhuǎn)載刊登饒毅所著相關(guān)文章，以饗讀者。

可歌的研究 可泣的人生

作為世界上人口最多的國(guó)家，我國(guó)對(duì)藥品有很大的需求。與此形成鮮明對(duì)照的是，我國(guó)極少研發(fā)出可以占領(lǐng)市場(chǎng)份額的原創(chuàng)性化學(xué)藥物，到今天仍以仿制藥為主，有些重要疾病還依賴(lài)進(jìn)口藥品。

我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展迅速，各行各業(yè)希望有更多自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，以利我國(guó)全面健康長(zhǎng)期發(fā)展。在新藥研發(fā)方面，國(guó)家近年投入大量經(jīng)費(fèi)，既為人民需求、也為經(jīng)濟(jì)發(fā)展。因此，了解我國(guó)近代藥物研發(fā)歷史不無(wú)裨益。

在抗瘧藥物研究過(guò)程中，中美有過(guò)不同形式和程度的競(jìng)爭(zhēng)。二戰(zhàn)期間盟國(guó)為打破日本對(duì)金雞納的控制，積極尋找抗瘧新藥，條件好的美國(guó)至少有兩大藥廠(chǎng)和加州理工學(xué)院參與，結(jié)果在重慶的中國(guó)科學(xué)家領(lǐng)先抗瘧藥研究、并促進(jìn)了美國(guó)的抗瘧藥研發(fā)。越戰(zhàn)期間，中越美皆因瘧疾嚴(yán)重?fù)p失戰(zhàn)斗力，中美兩國(guó)科學(xué)家競(jìng)爭(zhēng)研發(fā)新藥，結(jié)果我國(guó)成功獲得了青蒿素，青蒿素及其衍生物成為今天全球標(biāo)準(zhǔn)的一線(xiàn)抗瘧藥。1940年代和1970年代中國(guó)在特定的領(lǐng)域兩度領(lǐng)先美國(guó)。

重溫歷史不僅給我們信心，也希望有助于努力改觀現(xiàn)狀。

一、青蒿素的傳承

因我國(guó)的研究而推向全球使用、或影響全球市場(chǎng)的單體化學(xué)分子，迄今屈指可數(shù)。人們熟知的青蒿素、砒霜、維甲酸，其中無(wú)疑青蒿素為最佳，因?yàn)閺闹参锏目汞懽饔?，到分離青蒿素，確定和發(fā)現(xiàn)其新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)，全部是中國(guó)的工作。在多年被國(guó)內(nèi)忽視后，青蒿素近年獲國(guó)際獎(jiǎng)項(xiàng)，自然受?chē)?guó)人關(guān)注。

青蒿素是1967年開(kāi)始的“523”計(jì)劃之主要成果，“523”計(jì)劃尋找抗瘧的途徑之一是從中藥發(fā)掘新型化學(xué)藥物，研究的主力為1949年以后畢業(yè)的大學(xué)生。

“523”計(jì)劃并非中國(guó)第一次從中藥中發(fā)掘新藥，青蒿素也并非中國(guó)第一次找到抗瘧的化學(xué)分子。1960和1970年代研究青蒿素的思路、途徑和方法，相同于中國(guó)科學(xué)家1940年代的思路、途徑和方法。1940年我國(guó)一批醫(yī)生、藥理學(xué)家、化學(xué)家等研究抗瘧中藥，其代表性人物是上海第一醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教授張昌紹（1906-1967，Ch’ang-Shaw Jang）。當(dāng)時(shí)在重慶歌樂(lè)山的中央衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)院（National Institute of Health）的張昌紹與同事及合作者用現(xiàn)代科學(xué)方法研究中藥常山，找到治療瘧疾的單體化學(xué)分子常山堿。

1960年代中期席卷全國(guó)的政治運(yùn)動(dòng)“無(wú)產(chǎn)階級(jí)文化大革命”（The Great Proletarian Cultural Revolution）造成很多受害者。除了軍工相關(guān)的科技行業(yè)在有限范圍和程度上例外，1949年前的大學(xué)畢業(yè)生普遍難有科研機(jī)會(huì)。如果說(shuō)，1949年至1966年人文社科學(xué)者被折磨、學(xué)科發(fā)展曲折和倒退，而理工醫(yī)農(nóng)較1949年前條件更好的話(huà)，那么在文革中各類(lèi)學(xué)者有了相同的命運(yùn)。1967年12月20日，張昌紹教授不幸成為被文革奪去生命的學(xué)者之一。

今天，張昌紹等當(dāng)年在“萬(wàn)分艱苦環(huán)境下進(jìn)行研究工作”鮮為人知。雖還有人在他領(lǐng)域工作，但到1970年代以后，外國(guó)人（如Takaya等，1999）習(xí)慣性引用1940年代美國(guó)人的文獻(xiàn)、而不引張昌紹及其合作者趙承嘏的文獻(xiàn)（包括他們1940年代在國(guó)際刊物Science、Nature、JACS的文章），導(dǎo)致現(xiàn)代研究常山堿的、在趙承嘏創(chuàng)立的研究所工作的中國(guó)人，也有時(shí)僅引用美國(guó)人的而忽略張昌紹和趙承嘏等。因此，我們今天應(yīng)該復(fù)習(xí)張昌紹等的研究工作。

張昌紹從神經(jīng)藥理到血吸蟲(chóng)藥物做過(guò)很多研究，本文僅限常山堿一項(xiàng)工作。

二、中藥的現(xiàn)代科學(xué)研究

中醫(yī)有很多爭(zhēng)論，反對(duì)中醫(yī)者曾在1929年通過(guò)政府立法而加以限制，而中藥曾被稱(chēng)為“國(guó)產(chǎn)藥物”，強(qiáng)調(diào)無(wú)所謂中藥，只不過(guò)產(chǎn)地為中國(guó)（Lei，1999）。

中醫(yī)與西醫(yī)有很大差別，而中藥與西藥無(wú)本質(zhì)不同。西方科學(xué)現(xiàn)代化后，化學(xué)和物理改觀了西方藥物學(xué)。西方科學(xué)家和日本科學(xué)家開(kāi)始中藥的現(xiàn)代科學(xué)研究，起初中國(guó)人參與少、工作零散，1920年代后漸成規(guī)模（張昌紹，1949）。

1920年代，北平的協(xié)和醫(yī)學(xué)院與沈陽(yáng)的滿(mǎn)洲醫(yī)學(xué)堂是研究中藥的兩個(gè)主要機(jī)構(gòu)。新成立的協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系主任、英國(guó)人Bernard E. Read（伊博恩，1887-1949）熱心研究中藥，他原本作為傳教士被派遣來(lái)華，但后來(lái)多次出國(guó)進(jìn)修科學(xué)并于1924年獲美國(guó)耶魯大學(xué)博士學(xué)位，長(zhǎng)期對(duì)中國(guó)的藥學(xué)做出多方面貢獻(xiàn)，除翻譯《本草綱目》，還研究了中藥。從美國(guó)賓州大學(xué)聘來(lái)Carl F. Schmidt（1893-1988）在協(xié)和兩年（1922夏至1924夏）研究過(guò)中藥。留美回國(guó)的陳克恢（1898-1988）在協(xié)和藥理系也僅短短兩年（1923年夏至1925年夏），第一年與Schmidt合作做出了他以后聞名于國(guó)際藥學(xué)界的麻黃的藥理作用（Chen，1981）。陳的研究在二十年代突出，被形容為“獨(dú)唱的姿態(tài)”（張昌紹，1949）。留學(xué)英國(guó)和瑞士回國(guó)的化學(xué)家趙承嘏（1885-1966）當(dāng)時(shí)也在協(xié)和，發(fā)現(xiàn)了延胡索素。日本人久保田晴光等在滿(mǎn)洲醫(yī)學(xué)堂研究中藥（現(xiàn)址為中國(guó)醫(yī)科大學(xué)）。

1928年至1937年，中國(guó)成立多個(gè)科研機(jī)構(gòu)，如中央研究院、北平研究院等。張昌紹（1949）稱(chēng)：“在三十年代里，尤其是1937年蘆溝橋事變以前的約四五年內(nèi)，由于政治的相當(dāng)安定，政府的提倡，中藥研究頗有一番蓬勃?dú)庀蟆?。趙承嘏于1930年代在他主持的北平研究院藥物研究所繼續(xù)研究中藥（1949年后為中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所）。留學(xué)英、德、美回國(guó)的劉紹光（1897-1990）在衛(wèi)生部設(shè)立衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)處研究中藥藥理。留法回國(guó)的經(jīng)利彬（1895-1958）在北平研究院生理研究所研究過(guò)中藥（1937年他的研究所搬云南后改稱(chēng)中國(guó)醫(yī)藥研究所）。旅華英國(guó)人Henry Lester（1839-1926）的基金會(huì)在上海成立了雷士德醫(yī)學(xué)研究所，伊博恩等1932年加入該所后繼續(xù)中藥研究（研究所的建筑現(xiàn)為上海醫(yī)藥工業(yè)研究院使用，雷士德基金會(huì)由華遷英后迄今仍支持中國(guó)留學(xué)生）。留美回國(guó)的朱恒璧（1890-1987）于1928年在國(guó)立上海醫(yī)學(xué)院建立藥理科，在1930年代研究中藥。有機(jī)化學(xué)家如留美回國(guó)的莊長(zhǎng)恭等（1894-1962），也涉足中藥成分的化學(xué)研究，但主要集中于化學(xué)，而非中藥。1930年代中藥研究的科研人員增加，以趙承嘏的工作突出，“趙氏治學(xué)沉著堅(jiān)定…研究中藥…始終不懈…發(fā)表論文質(zhì)量俱屬上乘；而三十年代尤為趙氏收獲最豐之十年”（張昌紹，1949）。

1940年代有更多人回國(guó)，包括有機(jī)化學(xué)家黃鳴龍（1898-1979），他研究中藥不多，但他在1950年代的學(xué)生周維善（1923-2012）以后參加了青蒿素的部分工作。1950年代及以前回國(guó)的學(xué)者通過(guò)教學(xué)、寫(xiě)書(shū)，幫助中國(guó)奠定了很多學(xué)科的基礎(chǔ)。

三、1940年代的抗瘧藥研究

1820年，法國(guó)的Pierre-Joseph Pelletier（1788-1842）和Joseph Bienaime′ Caventou（1795-1877）從已知能治療瘧疾的金雞納（Cinchona）樹(shù)皮中提取出金雞納霜，即奎寧（quinine），改觀了全球的瘧疾治療。因化學(xué)全合成奎寧不易，長(zhǎng)期依賴(lài)從金雞納樹(shù)皮中提取，這樣控制金雞納產(chǎn)地就很重要。

日本侵華后，我國(guó)大批人遷到四川、云南等西南地區(qū)，常不適應(yīng)“瘴瘧之氣”，在西南和緬甸的軍隊(duì)也受同樣困擾。日本占領(lǐng)金雞納產(chǎn)地（東南亞，特別是印度尼西亞的爪哇島）后，掌握了全世界90%以上的奎寧來(lái)源，中國(guó)進(jìn)口奎寧更為困難，瘧疾成為中國(guó)一大問(wèn)題（Henderson等，1948）。

1930年代末，劉紹光將原衛(wèi)生部屬衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)處藥理研究室的南遷后，改屬教育部成為中央藥物研究所，并開(kāi)始研究抗瘧中藥。劉紹光等稱(chēng)，雖然《本草綱目》和《滇南草本》無(wú)記載，但當(dāng)?shù)赜腥擞迷颇现参锇讟寳U（亦稱(chēng)根根藥，當(dāng)時(shí)拉丁文稱(chēng)為Fraxinus sinica）做瀉藥、也有人用于降熱。劉紹光、張耀德、全慈光、譚世杰（1941）報(bào)道它含的生物堿新靈（sinine）和瘴靈（chunine）有抗瘧作用。但張昌紹課題組（Jang and Chou，1943；王進(jìn)英等，1945）、英國(guó)的Tonkin與Work（1946）和美國(guó)的Koepfli等（1948）都不能重復(fù)其發(fā)現(xiàn)。劉紹光等屬于在政府組織以前開(kāi)始研究抗瘧中藥（劉紹光還研究了其他藥物，1949年以后主要在北京的中醫(yī)研究院工作，不過(guò)長(zhǎng)期被政治處理而無(wú)法科研）。

抗瘧藥研究成為政府行為，國(guó)民黨權(quán)勢(shì)人物陳果夫（1892-1951）起了很大作用。他因長(zhǎng)期患病而對(duì)醫(yī)學(xué)感興趣，按他自己編寫(xiě)的劇本“常山治瘧”，他在中央政治學(xué)校醫(yī)務(wù)室（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“校醫(yī)室”）偶與醫(yī)生討論到瘧疾缺藥，其后建議校醫(yī)室試用中藥常山。

此前常山已被國(guó)內(nèi)外用于治瘧。在國(guó)外，法國(guó)人有時(shí)為不易獲奎寧而苦惱，聽(tīng)說(shuō)越南人用常山治療發(fā)燒后，法國(guó)人試過(guò)常山，但未能完全確定常山治瘧（Burns，2008）。英國(guó)的David Hooper十九世紀(jì)末在印度時(shí)聽(tīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)生說(shuō)常山治瘧，曾試圖提取其中奎寧或化學(xué)上類(lèi)似奎寧的生物堿，因沒(méi)找到生物堿只找到糖甙（dichroin）而放棄（Hooper，1946）。

日本人曾于1941年報(bào)道，他們用“常山”實(shí)驗(yàn)性治療雞瘧，發(fā)現(xiàn)無(wú)效。后人分析日本人用的常山不是中國(guó)的“正宗”常山，是日本的，后稱(chēng)“和常山”。

在國(guó)內(nèi)也有人知道常山。例如，有人用過(guò)常山治療自己的瘧疾，但無(wú)學(xué)術(shù)文章，無(wú)法驗(yàn)證。李濤（1932）指出中藥治療瘧疾的處方之一含常山，不過(guò)他還說(shuō)“然而沒(méi)有人能確定這個(gè)處方是否真有療效”。民間和軍隊(duì)有人用含常山的藥方，不過(guò)并非僅僅常山，而常是七味藥：常山、檳榔、鱉甲、甘草、烏梅、紅棗、生姜（Lei，1999）。

所以，到1941年，常山單獨(dú)能否治瘧并無(wú)定論，中醫(yī)不以常山單味藥為治瘧的標(biāo)準(zhǔn)用法，西醫(yī)無(wú)現(xiàn)代科學(xué)文獻(xiàn)顯示確切療效的證據(jù)。

在陳果夫推動(dòng)下，校醫(yī)室程學(xué)銘等開(kāi)始在瘧疾患者身上試用中藥，他們發(fā)現(xiàn)，七味藥合用有效，只用常山也有效。有此結(jié)果，陳果夫立即報(bào)告蔣介石并得到巨款支持（Lei，1999），由校醫(yī)室成立“國(guó)藥研究室”，后改稱(chēng)“中國(guó)特效藥研究所”，調(diào)入各方面專(zhuān)家，包括管光地（生藥學(xué)）、姜達(dá)衛(wèi)（化學(xué)）、胡成儒（藥理學(xué)）、陳方之（臨床）等，研究所由校醫(yī)室主任程學(xué)銘主持協(xié)調(diào)。該研究所的學(xué)術(shù)論文發(fā)表于1945年。

因?yàn)楸藭r(shí)中國(guó)植物學(xué)及相關(guān)的生藥學(xué)不很發(fā)達(dá)，等到要研究常山治瘧時(shí)發(fā)現(xiàn)前人混淆了不同植物。管光地等分析確定：屬虎爾科的正品“黃常山”（Dichroa febrifuga Lour，為法國(guó)人Loureiro于1790年命名），屬茜草科的“白常山”（Mussaenda divaricata Hutchinson），以及蕓香科的“和常山”（Orixa japonica Thumb），還有其他幾種常山。常山的生藥學(xué)也未結(jié)束于1930年代，如Fairbairn與Lou（樓之岑）在1950年還有文章。后來(lái)知道這些常山、以及印度產(chǎn)的常山抗瘧活性成分的含量不同。

德國(guó)的Hartwich（1897）和日本的柳田昌一（1943）研究過(guò)常山的化學(xué)成分，但未研究治瘧的分子。

1940年代，劉紹光、張耀得、張昌紹等除了研究常山以外，還研究過(guò)鴉膽子的抗瘧作用和成分。

四、張昌紹研究常山堿

張昌紹時(shí)代，因條件有限做研究的人較少，即便成為1950年代一級(jí)教授的全國(guó)學(xué)者中，教課或行醫(yī)的不少，但研究很好的并非很多。

張昌紹從英美留學(xué)回國(guó)到重慶后不久即投入抗瘧藥的研究，雖然他所在的中央衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)院，“簡(jiǎn)陋儀器和少量藥品，多系借自上海醫(yī)學(xué)院，故吾人均在萬(wàn)分艱苦環(huán)境下進(jìn)行研究工作”（張昌紹，1949）?？箲?zhàn)勝利遷滬后，“研究工作多自1947年初始能正式恢復(fù)，但又值內(nèi)戰(zhàn)大規(guī)模爆發(fā)，通貨無(wú)限制膨脹，經(jīng)費(fèi)日絀，生活日苦，雖有較好設(shè)備，研究工作仍難開(kāi)展，誠(chéng)為痛心”（張昌紹，1949）。

在這樣的環(huán)境中，張昌紹及其同事不僅開(kāi)展了研究，而且成果“可資稱(chēng)道”。

1940年代首先將常山單味藥用于治療瘧疾的是中央政治學(xué)校醫(yī)務(wù)室，但張昌紹課題組發(fā)表第一篇文章（Jang and Chou，1943），因?yàn)樾ａt(yī)室（及其改裝的特效藥物研究所）文章是1945年結(jié)集發(fā)表（如：程學(xué)銘、張伯鏞，1945；陳方之、熊俊英、朱祖慈，1945）。1940年代常山研究以張昌紹課題組的文獻(xiàn)占多數(shù)，幾個(gè)主要工作也是張昌紹課題組參與，如常山所含能治療瘧疾的常山堿，是張昌紹課題組首先發(fā)現(xiàn)和分離，并與化學(xué)家趙承嘏、高貽生等合作確定分子式。所以，1940和1950年代國(guó)內(nèi)外研究者，從熟悉中國(guó)藥學(xué)界的陳克恢、到國(guó)外其他科學(xué)家，主要引用張昌紹等的多篇文章。

1943年，張昌紹與助手周廷沖的論文（Jang and Chou，1943）報(bào)道他們1942年夏直接讓13位瘧疾患者口服常山的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)常山降熱的速度似奎寧、抗瘧作用稍慢于奎寧。這篇文章題目用“國(guó)產(chǎn)抗瘧藥”而非“中藥”，是1930年代強(qiáng)調(diào)中藥與西藥僅產(chǎn)地不同、本質(zhì)相同的遺跡。

從印度獲得雞瘧模型后，1945年王進(jìn)英、傅豐永、張昌紹用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明常山可以治瘧，發(fā)現(xiàn)常山膺堿有幾十倍高于奎寧的治瘧效果，常山還可以降低與瘧疾無(wú)關(guān)的發(fā)熱。他們初步分析了常山成分的化學(xué)特性（疏水、親水、膺堿反應(yīng)、溶解度、熔點(diǎn)、還原性等等）。

英國(guó)派駐中國(guó)重慶的李約瑟，將白槍桿和常山寄到英國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)研究所（NIMR），其科學(xué)家Tonkin和Work（1945）報(bào)道，白槍桿不能治瘧，常山能。

1946年，張昌紹等在美國(guó)的Science雜志報(bào)道，從常山提取和結(jié)晶了4種分子，兩種中性，兩種生物堿，只有常山堿B（dichroine B）有治瘧作用，熔點(diǎn)約237℃（Jang et al.，1946）。

用美國(guó)禮來(lái)藥廠(chǎng)陳克恢提供的常山，加州理工學(xué)院的Koepfli、Mead、Brockman等自1943年開(kāi)始研究常山的活性成分，他們（1947）發(fā)表短篇報(bào)道從常山分離出兩種生物堿febrifugine和isofebrifugine，都是喹唑啉的衍生物，分子式為C16H19O3N3，熔點(diǎn)分別為139 ℃和129 ℃。Koepfli當(dāng)時(shí)未讀趙承嘏等（1947）一文，而讀了張昌紹等（1946）。Koepfli等提出他們發(fā)現(xiàn)的生物堿不同于張昌紹發(fā)現(xiàn)的生物堿，因?yàn)閮蓚€(gè)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的分子在熔點(diǎn)上很不同。

1947年，趙承嘏、張昌紹、傅豐永、高怡生、黃琪章在中國(guó)的《科學(xué)》雜志發(fā)表文章，確定有治瘧作用的常山堿分子式為C16H19O3N3，可溶于水，熔點(diǎn)145℃。

1948年，趙承瑕、傅豐永和高怡生在國(guó)際化學(xué)界重要刊物《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》（JACS）發(fā)表文章將常山堿的分子式定為C16H21O3N3，較1947年的初步報(bào)道多了兩個(gè)氫原子（Chou et al.，1948）。常山堿、β、αγ的熔點(diǎn)分別為136℃、145℃和160℃。他們還從常山分離到4-喹唑酮（4-quinozolone，C18H23O3N3）。

1948年，美國(guó)Merck藥廠(chǎng)的Kuehl、Spencer和Folkers在JACS報(bào)道他們從常山分離結(jié)晶兩個(gè)生物堿。此前的1947年，他們報(bào)道從600種植物中篩選，發(fā)現(xiàn)其中幾種有抗瘧活性。他們從印度和中國(guó)獲得的常山中提取其中有活性的生物堿，印度常山含抗瘧活性為中國(guó)常山的十分之一。他們獲得兩個(gè)生物堿也可以互變，分子式為C16H19O3N3，生物堿I的熔點(diǎn)為131℃、生物堿II的熔點(diǎn)140℃，他們認(rèn)為生物堿I和II分別相同于Koepfli、Mead、Brockman（1947）報(bào)道的isofebrifugine和febrifugine，不同于張昌紹等1946年在Science上報(bào)道的dichroine A和B，后者只報(bào)道了熔點(diǎn)。后來(lái)張昌紹認(rèn)為Kuehl等的生物堿I是中國(guó)發(fā)現(xiàn)的α dichroine，生物堿II是中國(guó)的β dichroine（張昌紹，1949）。

1948年傅豐永和張昌紹報(bào)道從常山獲得共6個(gè)分子，兩個(gè)中性（dichrin A與B），四個(gè)生物堿。三個(gè)常山堿α、β、或γ（α dichroine、β dichroine、γ dichroine）是異構(gòu)體，分子量皆為C16H21O3N3，可以互變，都是喹唑啉（quinazoline）的衍生物。他們也提出Koepfli等分離的生物堿（febrifugine和isofebrifugine）等同于β dichroine和α dichrone。γ dichroine治瘧作用是奎寧的一百倍，α dichroine和β dichroine作用相當(dāng)于奎寧。

1948年，張昌紹等在英國(guó)的Nature報(bào)道，他們到1947年已獲5個(gè)生物堿和兩個(gè)中性分子。三個(gè)常山堿α、β、γ（α dichroine熔點(diǎn)136、β dichroine熔點(diǎn)146、γ dichroine熔點(diǎn)161）可以互變。另外兩個(gè)生物堿是常山次堿（dichroidine，C18H15O3 N3，熔點(diǎn)213）和喹唑酮（quinazolone，C8H8ON2，熔點(diǎn)212）也具有抗瘧作用。抗瘧作用由強(qiáng)到弱為：γ dichroine、β dichroine、dichroidine、quinazolone。

1948年，加州理工學(xué)院的Koepfli、Mead、Brockman在JACS長(zhǎng)篇報(bào)道對(duì)常山的詳盡化學(xué)分析。他們這時(shí)已經(jīng)看到了中國(guó)的以上幾篇文章。他們稱(chēng)因?yàn)樗麄兊幕瘜W(xué)分析準(zhǔn)確，建議名稱(chēng)用febrifugine和isofebrifugine，而不用dichroine。

陳克恢注意到了趙承嘏等兩次報(bào)道分子式的差別。趙承嘏將γ dichroine寄給陳克恢，陳克恢課題組在鴨、金絲雀和猴的瘧疾模型證明γ dichroine確實(shí)有抗瘧活性，作用是奎寧的一百倍（Henderson等，1949）。他們也證明γ dichroine降熱作用強(qiáng)于阿司匹林（Henderson等，1949）。

1949年，張昌紹在總結(jié)中國(guó)中藥研究時(shí)，也專(zhuān)門(mén)總結(jié)了常山的研究，指出Koepfli等（1947）和Kuehl等（1948）發(fā)表的分子式與趙承嘏等（1947）年用初步發(fā)表的相同，比趙承嘏等（1948）年在JACS全文發(fā)表的少兩個(gè)氫原子。

常山堿除了可以治瘧、降熱，還有其他作用包括降壓等。比較嚴(yán)重的副作用是惡心和嘔吐。不能去除副作用導(dǎo)致常山堿未能得到應(yīng)用和推廣。

1949年以后，張昌紹和國(guó)內(nèi)外課題組還研究過(guò)常山堿（如，張昌紹、黃琪章，1956；江文德，1957；宋振玉、賀啟芬，1964）。

1960年代到1970年代的“523任務(wù)”再次考慮、并研究了常山，但遇同樣問(wèn)題：雖然抗瘧作用強(qiáng)，催吐的副作用也很強(qiáng)。已經(jīng)在美國(guó)多年主持禮來(lái)藥廠(chǎng)藥理學(xué)研究、有豐富的藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)、早在1953年曾任美國(guó)藥理毒理學(xué)會(huì)主席的陳克恢，1981年在其自傳中寫(xiě)道，常山堿幾乎要成為抗瘧藥，可惜因催吐和肝毒性的副作用。

近年還有人試圖找到更好的衍生物、類(lèi)似物（如Takaya等，1999；Zhu等2006，2009）。

我國(guó)科學(xué)家在常山乙堿基礎(chǔ)上改造的衍生物?？┝?，發(fā)現(xiàn)心律失常有治療作用，目前臨床用于一些心臟病，這是當(dāng)初始料不及。

常山乙堿的結(jié)構(gòu)，為國(guó)外科學(xué)家測(cè)定，常山乙堿的抗瘧作用也確實(shí)遠(yuǎn)強(qiáng)于奎寧。

五、抗瘧藥物研究?jī)啥阮I(lǐng)先美國(guó)

即便到今天，我國(guó)的科技還全面落后于美國(guó)，卻曾經(jīng)在兩個(gè)具體抗瘧藥常山堿和青蒿素的研究領(lǐng)先。

1940年代，在至少美國(guó)有兩大藥廠(chǎng)（禮來(lái)和默克）、著名大學(xué)（加州理工學(xué)院）和英國(guó)著名機(jī)構(gòu)（NIMR）參與的情況下，中國(guó)的張昌紹和趙承嘏竟在幾個(gè)步驟上領(lǐng)先。

二戰(zhàn)時(shí)期，我國(guó)與美國(guó)合作。日本控制全球90%奎寧來(lái)源后，中美兩國(guó)在抗瘧藥研究上有合作，旅美華人藥理學(xué)家、禮來(lái)藥廠(chǎng)（Eli Lilly）研究部主任陳克恢起了重要作用。陳克恢獲美國(guó)政府支持，于1942年從美國(guó)、加拿大、古巴等地中藥店購(gòu)得360磅常山，再通過(guò)美國(guó)軍用飛機(jī)從中國(guó)進(jìn)口500磅常山（Henderson等，1948）。他的朋友趙承嘏也給他郵寄過(guò)分離的常山堿。陳克恢自己在禮來(lái)藥廠(chǎng)研究常山，也將常山提供給美國(guó)的研究人員，包括加州理工學(xué)院的Koepfli等。英國(guó)的李約瑟（Joseph Needham）1940年代初從中國(guó)將常山寄往英國(guó)。中國(guó)當(dāng)時(shí)沒(méi)條件大量篩選藥物，研究過(guò)的藥物和化合物數(shù)量很少。美國(guó)篩選了很多，僅Merck藥廠(chǎng)的Kuehl就在1947年以前篩選過(guò)六百多種植物。中、美、英合作希望找到抗瘧藥，打破日本的封鎖，造福反法西斯地區(qū)軍民。但科學(xué)家層面偶有競(jìng)爭(zhēng)情緒，加州理工的Koepfli等在意命名權(quán)。雖然兩國(guó)都無(wú)法解決常山堿的副作用而致常山堿未能推向市場(chǎng)，條件較差的中國(guó)卻在1947年前明顯領(lǐng)先美國(guó)，美國(guó)人也強(qiáng)調(diào)張昌紹對(duì)常山研究的主導(dǎo)性（如Ablondi et al., 1952）。

1960和1970年代，美國(guó)公開(kāi)參加越南戰(zhàn)爭(zhēng)，中國(guó)秘密參加越戰(zhàn)，雙方軍人都為瘧疾所累，中美兩國(guó)科研人員競(jìng)爭(zhēng)尋找抗瘧藥物。結(jié)果是中國(guó)找到了青蒿素，今天全世界用的第一線(xiàn)抗瘧藥是青蒿素及其衍生物，而不是美國(guó)這幾十年推出的藥物，所以1970年的抗瘧藥競(jìng)爭(zhēng)，中國(guó)不僅領(lǐng)先，而且成功了。

兩次中國(guó)領(lǐng)先美國(guó)都有些奇怪。中國(guó)領(lǐng)先的兩個(gè)組，都用西方學(xué)來(lái)的思路和方法，但不是研究西方已研究的物質(zhì)，而用了中國(guó)的歷史積累，結(jié)合了中西的優(yōu)點(diǎn)。1940年代張昌紹和趙承嘏的研究背景很強(qiáng)，他們帶領(lǐng)小型課題組做的非常好。1970年代的523人員在科學(xué)背景上雖不能與美國(guó)科學(xué)家媲美，但認(rèn)真執(zhí)著也能做好。有些學(xué)科，兩種人都能做好科研：能力突出和能力一般的人，各需合適的機(jī)制分別發(fā)揮特長(zhǎng)。如何使體制用兩種人優(yōu)點(diǎn)、而不用其弱點(diǎn)，可能很重要。

1970年代的523計(jì)劃，中國(guó)直接試過(guò)一些西方正在研究的藥物，但與西方一樣沒(méi)做成。今天，有較多中國(guó)科研工作者直接受過(guò)西方的教育和培訓(xùn)，很多人回國(guó)后沿自己美國(guó)老師的道路，完全沒(méi)有走出老師的框架，要超越也就比較難。

一個(gè)成功得到應(yīng)用的藥物，是經(jīng)歷很多失敗后挑出來(lái)。國(guó)際上大藥廠(chǎng)所謂找一個(gè)藥物平均要十億美元，包含了他們研究過(guò)、但未上市場(chǎng)的化合物研發(fā)成本。我國(guó)研究出廣為應(yīng)用的青蒿素，其成本和經(jīng)驗(yàn)也應(yīng)該包括以前研究過(guò)常山堿和同時(shí)進(jìn)行過(guò)的其他抗瘧研究。研究常山和常山堿的路徑和方法，就是研究青蒿和青蒿素的途徑和方法。常山堿副作用大、青蒿素副作用小，與物質(zhì)的性質(zhì)有關(guān)，而不以研究者個(gè)人為轉(zhuǎn)移。今天世界還有尋找新型抗瘧藥物的需求，也不斷有人制造衍化物，關(guān)鍵是化學(xué)上能否分開(kāi)常山堿分子結(jié)構(gòu)中治瘧部分與催吐部分。如果常山堿分子中作用于瘧原蟲(chóng)的結(jié)構(gòu)正好與它作用于人導(dǎo)致催吐的分子結(jié)構(gòu)重疊，就沒(méi)有辦法。鑒于近年還有人在做常山堿的衍生物，似乎還不能斷言，常山堿的研究是否還有柳暗花明的一天。

既然張昌紹、趙承嘏等在艱苦條件下能有所發(fā)現(xiàn)，那么，從中藥中提出單體化合物，如果我國(guó)從1920年代到今天一直堅(jiān)持不懈做高質(zhì)量的工作，應(yīng)該有更多成果；如果我國(guó)科技工作者認(rèn)真執(zhí)著，現(xiàn)在和將來(lái)也應(yīng)該還會(huì)發(fā)現(xiàn)很多新藥。

我國(guó)現(xiàn)在有很多獲得新藥和其他應(yīng)用目的經(jīng)費(fèi)支持的機(jī)構(gòu)和科研人員，有些認(rèn)為美國(guó)一個(gè)藥的成本是十億美元，所以我們不可能研發(fā)新藥，因無(wú)自信心而將所獲經(jīng)費(fèi)多用于不可能發(fā)現(xiàn)藥物的一般研究，希望他們能從張昌紹、趙承嘏等的經(jīng)歷獲得信心，敢于做大事、做實(shí)事；我國(guó)還培養(yǎng)了很多科研人員由于對(duì)國(guó)內(nèi)沒(méi)有信心而滯留國(guó)外，希望他們看到如果1940年代回國(guó)科學(xué)家能有成就而覺(jué)得自己現(xiàn)在回國(guó)一定也能有所成就；我國(guó)很多年輕人和學(xué)生耳聞目睹當(dāng)前忽悠時(shí)代的“英雄”如何成功，希望他們知道中國(guó)是由做實(shí)事的人所支撐的，人們真正記住、尊重和懷念的一定是做過(guò)實(shí)事的人。

1940年代，參與抗瘧中藥常山研究的大部分工作，從證明常山對(duì)人有治瘧作用，到動(dòng)物模型驗(yàn)證，從中提出化學(xué)分子、與化學(xué)家合作確定分子特性，張昌紹等作用顯著。

我們無(wú)法得知，如果張昌紹先生沒(méi)有在1967年去世……

（此文原發(fā)表于2013年3月《中國(guó)科學(xué) 生命科學(xué)》，原題為：“現(xiàn)代科學(xué)研究中藥的先驅(qū)——張昌紹”)

注1：英國(guó)人伊博恩于1909年被倫敦傳教會(huì)派到北京，1949年逝于上海。倫敦會(huì)悼文稱(chēng)他已斷絕與教會(huì)的關(guān)系多年，雖然與宗教人士保持私人聯(lián)系。他來(lái)華后未按派遣機(jī)構(gòu)的愿望做傳教工作。上海大學(xué)陶飛亞老師指導(dǎo)的研究生梁珊尚未發(fā)表的文章“倫敦會(huì)來(lái)華傳教士伊博恩與他的中醫(yī)藥研究”，有較多介紹。

注2：協(xié)和成立之初聘用的外國(guó)人學(xué)術(shù)很強(qiáng)。Carl F Schmidt回美后，繼續(xù)在賓州大學(xué)藥理系任助理教授，直至升任系主任，1949年當(dāng)選美國(guó)科學(xué)院院士。他在美國(guó)還與陳克恢合作過(guò)。他不僅是藥理學(xué)家，也是循環(huán)生理學(xué)家。

注3：陳克恢回國(guó)后又出國(guó)獲得第二個(gè)博士學(xué)位（醫(yī)學(xué)），1929年起主持禮來(lái)藥廠(chǎng)研究部34年，禮來(lái)公司在1940年代是全球第一個(gè)銷(xiāo)售青霉素的大藥廠(chǎng)，現(xiàn)在年銷(xiāo)售兩百四十億美元，陳克恢是對(duì)全球有影響的著名藥理學(xué)家，1953年曾任美國(guó)藥理毒理學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)，有很多研究，但他最著名的工作是在中國(guó)做的。

注4：幾個(gè)時(shí)期國(guó)內(nèi)對(duì)1949年以前科學(xué)研究的說(shuō)法不同。張昌紹于1949年描述30年代中藥研究狀況的摘錄見(jiàn)正文。在經(jīng)過(guò)1950到1970年代的中國(guó)文化環(huán)境后，其他人寫(xiě)的就很不一樣（例如：“在舊社會(huì)里，無(wú)論反動(dòng)軍閥，或蔣家王朝，對(duì)于教育和科學(xué)技術(shù)工作，從來(lái)都是漠不關(guān)心的”）。這種寫(xiě)法并非某個(gè)人的特定觀點(diǎn)，而幾乎所有那時(shí)的人基本都順手這么寫(xiě)。到2010年代，中國(guó)大陸對(duì)陳果夫和陳立夫的寫(xiě)法也不同于1950至1990的寫(xiě)法，認(rèn)為他們分別對(duì)科學(xué)和教育有其熱心之處。不過(guò)，在常山的研究過(guò)程中，陳果夫支持人的時(shí)候，并非完全是找稱(chēng)職的科學(xué)家，而有一定偏向，特別是與他主持的機(jī)構(gòu)、以及在其所支持的政府已經(jīng)工作的人。簡(jiǎn)單的反對(duì)和頌揚(yáng)陳果夫是一種姿態(tài)，而事實(shí)更微妙。

注5：關(guān)于常山堿的英文名稱(chēng)和常山堿早期文獻(xiàn)的引用。張昌紹等（1946）給常山堿取名是dichroine，Koepfli等（1947）初稿有分子式無(wú)名稱(chēng)（稱(chēng)為堿I和堿II）。在已有名稱(chēng)的情況下，即使稍有錯(cuò)誤，后人強(qiáng)行改名，在科學(xué)史上不多見(jiàn)。但Koepfli等（1948）長(zhǎng)文認(rèn)為應(yīng)該用他們新的命名febrifugine和isofebrifugine，原因是1）中國(guó)曾錯(cuò)報(bào)過(guò)化學(xué)特性（分子式多了兩個(gè)氫原子、熔點(diǎn)過(guò)高），2）張昌紹提出的dichroine的名稱(chēng)與Hartwich（1897）dichroin糖甙的名稱(chēng)太近而容易混淆。國(guó)外的陳克恢（Henderson等，1948）和國(guó)內(nèi)的研究者（如，宋振玉、賀啟芬，1961）用張昌紹的dichroine。但當(dāng)國(guó)內(nèi)完全失去領(lǐng)先性后，國(guó)外用febrifugine就占主導(dǎo)而成為習(xí)慣（如，Takaya等，1999），最后國(guó)內(nèi)再加入常山堿研究的有些跟著國(guó)外，即使上海藥物所做常山的也用febrifugine名稱(chēng)（Zhu等，2006，2009）

如果說(shuō)爭(zhēng)議名稱(chēng)有一定的理由，沒(méi)有道理不引用領(lǐng)先的文章。如果不引老文獻(xiàn)是一回事，如果引Koepfli等（1947，1948），那么該引Jang等（1946，1948）和Chou等（1947，1948）。即使國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)有過(guò)不很準(zhǔn)確的步驟，也應(yīng)該引用，而其實(shí)Jang等（1948）的熔點(diǎn)也是對(duì)的。上海藥物所有些文章同時(shí)引用中國(guó)和美國(guó)1940年代的文章（如，Deng et al.，2000），有些只引用美國(guó)而不引中國(guó)文章（如，Zhu等，2006，2009）。這是中國(guó)失去該領(lǐng)域領(lǐng)先后最終的結(jié)果，而在中國(guó)領(lǐng)先時(shí)代的尾聲，美國(guó)有些作者（如 Ablondi et al., 1952）只引張昌紹的文章、不引美國(guó)人的文章，并強(qiáng)調(diào)常山研究主要是張昌紹的影響，他們稱(chēng)“Jang and co-workers were greatly instrumental in arousing interest in the Ch'ang Shan plant by their work in attempting to classify it as well as their report of having isolated four substances”。

Jang and Chou（1943）是科學(xué)文獻(xiàn)第一次報(bào)道常山在臨床能治療瘧疾，王進(jìn)英等（1945）是第一次證明常山在動(dòng)物的瘧疾模型有效，并對(duì)其中物質(zhì)有初步化學(xué)分析，這些工作是最終確定化學(xué)分子的前奏。所以，建議目前研究常山和常山堿的學(xué)者，有關(guān)常山作用引用早期文獻(xiàn)是Jang and Chou （1943）、Wang et al.（1945），而最初的常山堿可引用：Jang et al. (1946，1948)；Chou et al. (1947，1948)；Koeplfi et al. (1947，1948）。

注6：感謝中國(guó)科學(xué)院上海藥物所的李英、朱大元、丁健、朱樹(shù)仁等提供照片、常山堿結(jié)構(gòu)圖片和反饋，原上海生理所范世藩老師提供意見(jiàn)。