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還在討論PD-1？業(yè)界大佬都在開發(fā)雙抗了

2021-08-03 10:33

來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

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羅氏雙特異性抗體目前是全球霸主

7月27日，安進宣布斥資25億美元，收購一家名為Teneobio的生物技術(shù)公司。這是安進在2021年上半年的三次收購當(dāng)中金額最大的一次，前兩次的花費分別為19億美元和7億美元。

安進愿意砸這么多錢，主要是與Teneobio公司研發(fā)的特異性抗體產(chǎn)品密不可分，這其中就包括多款雙特異性抗體，常被簡稱為“雙抗”。

雙特異性抗體是繼CAR-T、ADC等當(dāng)下前沿的創(chuàng)新藥物之后，目前最熱門的研發(fā)領(lǐng)域。截至2021年7月30日，全球共上市并在售的雙特異性抗體藥物有3款，其中2款已在中國上市，分別是羅氏的“舒友利樂”和百濟神州代理安進的“倍利妥”。

全球上市在售的雙特異性抗體藥物

在國內(nèi)，以康方生物、康寧杰瑞為代表的多家企業(yè)在雙特異性抗體上持續(xù)投入?？祵幗苋鸬腒N046和康方生物的AK104都已進入臨床III期。

繼PD-1單抗的火熱之后，雙特異性抗體也開始成為多家知名藥企的發(fā)力重點，它的魅力到底在哪？

01多一個抓手不一樣

今年5月4日，輝瑞宣布旗下一款雙特異性抗體elranatamab發(fā)生了3個周圍神經(jīng)病變案例，暫停該產(chǎn)品II期臨床試驗的患者入組。何時重新啟動，還是個未知數(shù)。

這款雙抗的靶點是BCMA-CD3，治療適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。強生、再生元、艾伯維、安進都在開發(fā)同靶點的雙特異性抗體藥物。輝瑞的此次暫停，必然會影響到行業(yè)競爭。

不過輝瑞可能不用太擔(dān)心。安進的同靶點雙抗也曾在2019年美國臨床腫瘤學(xué)年會上公布過2例外周神經(jīng)病變患者。

開發(fā)雙抗并不容易，這是全球制藥界的共識。

單抗指的是單克隆抗體，一般專門針對某一個靶點，比如PD-1、ALK等等；而“雙抗”并不是“雙克隆”，只是指同一個抗體上具備兩個靶點?！半p抗”用的依然是開發(fā)單抗所用的雜交瘤技術(shù)或者基因工程BsAb技術(shù)，只是有了兩個功能而已，因此全稱應(yīng)該是“雙特異性單克隆抗體”。

雙特異性抗體示意圖

國內(nèi)已上市的兩款“雙抗”，通用名分別是“艾美賽珠單抗”和“貝林妥歐單抗”。

在同一個分子上開發(fā)兩個抗體，主要是為了實現(xiàn)兩種作用機制：連接兩個不同的細(xì)胞，或者結(jié)合一個細(xì)胞當(dāng)中的兩個分子。

雙特異性抗體最主要的用法就是連接能夠殺死癌細(xì)胞的T細(xì)胞。一端和癌細(xì)胞結(jié)合，一段和T細(xì)胞結(jié)合，把T細(xì)胞拉到癌細(xì)胞身邊來，大大提高殺滅效率；另一類用法，是將與治療相關(guān)的蛋白酶和底物都拉過來，合力達(dá)到治療效果。

另外，目前在開發(fā)的雙抗，也有同時針對同一細(xì)胞上兩個靶點的，例如同時靶向HER2和EGFR的雙抗、同時瞄準(zhǔn)PD-1和LAG-3的雙抗……只有想不到，沒有做不到。

雖然雙特異性抗體有諸多優(yōu)勢，但在初期開發(fā)的過程中，并非一帆風(fēng)順，甚至還存在退市的記錄。

02兩款雙抗市場并不理想

作為全球首個上市的雙特異性抗體藥物，卡妥索單抗卻受到冷落。

2009年，Trion Pharma和費森尤斯公司共同開發(fā)的卡妥索單抗，邁出全球雙特異性抗體的第一步。這款藥物獲得歐洲藥品管理局EMA批準(zhǔn)上市，用于治療惡性腹水。

而在當(dāng)時，免疫治療剛剛為大眾所知，雙特異性抗體的理念過于超前。而且開發(fā)方之一的費森尤斯公司正面臨轉(zhuǎn)型，卡妥索單抗上市后得到的推廣力度并不大。

直到2012年，該藥品的全球銷售額僅為500萬美元，2013年，銷售額下滑到270萬美元，終于在2017年停產(chǎn)退市。

當(dāng)然，卡妥索單抗退市并不是治療效果不好。主要是因為惡性腹水這個病最簡單的治療方法是抽水引流。況且腹水不是一種獨立的病，只是其他疾病的并發(fā)癥。治療腹水只是治標(biāo)，要治本需要找到引起腹水的原因。

但是，卡妥索單抗的確有一定的治療效果。根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會2011年發(fā)布的數(shù)據(jù)：用了卡妥索單抗比單純穿刺患者，6個月的生存率延長了4到7倍，最高達(dá)到37%。

卡妥索單抗的發(fā)明人Horst Lindhofer博士也并沒有放棄。在該藥品退市同年，Horst Lindhofer與沈瀟團隊共同創(chuàng)立了凌騰醫(yī)藥，計劃重啟卡妥索單抗的上市進程。

凌騰醫(yī)藥設(shè)立在廣州，根據(jù)公司發(fā)布的消息，截至2021年7月22日，卡妥索單抗已經(jīng)在中國啟動了針對膀胱癌患者的I/II期臨床試驗，并在中國大陸、中國臺灣、韓國等獲批了胃癌治療的III期臨床試驗。

事實上，全球第二款上市的雙特異性抗體，安進的貝林妥歐單抗，雖然技術(shù)非常超前，但市場反響也并不好。

貝林妥歐單抗以T細(xì)胞上的CD3蛋白、腫瘤細(xì)胞上的CD19蛋白為靶點，主要用于治療白血病。這款藥物2014年12月在美國上市，為后來者提供了思路，目前大批面向非實體瘤的在研雙抗實際上采用的是安進的路線。

可以說，安進的該款藥物在一定程度上推進了雙特異性抗體的發(fā)展。不過直到2020年，貝林妥歐單抗銷售額也僅為3.79億美元。而安進重磅藥物依那西普2020年全球賣了63.7億美元，雙抗銷售額還不如TNF-α抑制劑的一個零頭。

全球三款雙抗獲批適應(yīng)癥情況

03中國市場剛啟動

中國醫(yī)藥市場一直是門玄學(xué)，全球藥王“修美樂”在中國默默無聞，來那度胺、K藥、阿哌沙班……世界上賣得最好的藥到了中國全部折戟。

在雙特異性抗體領(lǐng)域，羅氏的艾美賽珠單抗可能也會遭遇類似的尷尬。

2017年11月，艾美賽珠單抗在美國獲批上市，用于治療血友病。與上述兩款雙特異性抗體相比，艾美賽珠單抗的銷售業(yè)績非常突出。根據(jù)羅氏的年報，2020年，艾美賽珠單抗的全球銷售額達(dá)到23.53億美元；2021年上半年，該藥全球銷售額15.36億美元。

羅氏艾美賽珠單抗全球銷售額

2018年11月，艾美賽珠單抗作為臨床急需用藥，在中國得到加速批準(zhǔn)上市，成為我國首個上市的雙特異性抗體藥物，用于血友病的預(yù)防性治療。

但是這款藥品太貴，很多患者難以承受。根據(jù)醫(yī)藥魔方等報道，截至2020年12月底，每毫克的艾美賽珠單抗定價為270元，按照治療需求，一個體重60公斤血友病患者，年治療費用超過130萬元。

血友病是一種罕見的遺傳病。沙利文公司曾發(fā)布研究報告稱，2018年時中國血友病用藥市場總規(guī)模為12.4億元，八因子是血友病的主要治療藥物。

2020年7月，安徽省馬鞍山醫(yī)保局公示了一份群眾建議書，一位血友病患者家長懇請將艾美賽珠單抗納入醫(yī)保報銷。

患者家屬呼吁將艾美賽珠單抗納入醫(yī)保

羅氏曾嘗試讓艾美賽珠單抗進入醫(yī)保，2019年11月，該藥進入了國家醫(yī)保談判名單，但最終并未談判成功。2020年醫(yī)保談判之后，艾美賽珠單抗依然沒進。

目前，神州細(xì)胞的重組八因子已經(jīng)獲批，天壇生物的重組八因子也在報批過程中。天價的艾美賽珠單抗可能又要尷尬了。

在中國獲批的第二款雙抗，也就是貝林妥歐單抗，是2020年12月剛獲批的，百濟神州負(fù)責(zé)該藥品在中國的商業(yè)推廣，目前尚無銷售數(shù)據(jù)披露。但從其全球銷售額來看，中國市場的空間可能也會有限。

04“雙康”之后，大佬們的競技場

國際上幾款雙抗的市場表現(xiàn)，無法阻擋中國的雙抗研發(fā)熱情。

目前，國內(nèi)在研的雙特異性抗體接近50個，包括信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、岸邁生物等等，其中，進展比較快，且最受關(guān)注的是康方生物和康寧杰瑞。

國內(nèi)代表性雙特異性抗體臨床研究進展

在抗體藥物研發(fā)上，成立于2012年的康方生物可謂十年磨一劍?？捣缴锕灿?款雙特異性抗體在研，其中AK104進展最快，已經(jīng)進入肝癌III期臨床?？捣缴镌?021年美國臨床腫瘤學(xué)會上表示，AK104在II期臨床的聯(lián)合治療方案中客觀緩解率達(dá)到44.4%。

康寧杰瑞不遜色，其雙特異性抗體KN046、KN026目前已經(jīng)進入臨床，KN046進展較快，截至2021年2月底，KN046已經(jīng)在中國進入了非小細(xì)胞肺癌的III臨床試驗階段，6月7日，康寧杰瑞在2021年美國臨床腫瘤學(xué)會上公布了KN046的部分臨床數(shù)據(jù)。在治療晚期非小細(xì)胞肺癌過程中，“KN046+化療”的方案客觀緩解率超過了50%。

除了幾家進度較快的企業(yè)之外，百濟神州、嘉和生物、貝達(dá)藥業(yè)、正大天晴、君實生物、天廣實、和鉑醫(yī)藥、健能隆生物……大批知名或不知名的企業(yè)，都在做雙抗?；涢_證券統(tǒng)計了近30家有在研品種的企業(yè)。

私信回復(fù)“目錄”，獲得《目前國內(nèi)雙抗在研企業(yè)和品種目錄》

這其中，擁有PD-1類藥物的四家國內(nèi)企業(yè)最引人關(guān)注。

信達(dá)生物此前一直在著力開發(fā)PD-1/PD-L1雙抗，因此進度靠前；君實則在2019年開始重點開發(fā)ADC藥物，雙抗開發(fā)相對較晚，今年2月份剛申報臨床；恒瑞則早在2018年7月PD-1還未獲批之時，就已經(jīng)啟動了PD-L1/TGF-β雙抗的臨床試驗；百濟神州雖然雙抗進度不快，但是一口氣開發(fā)了4個。數(shù)量上完勝另三家。

國內(nèi)的雙特異性抗體正在飛速發(fā)展，很多老牌跨國藥企業(yè)也在虎視眈眈，據(jù)不完全統(tǒng)計，輝瑞、賽諾菲、禮來等至少15家跨國藥企建立了雙特異性抗體研發(fā)技術(shù)平臺，羅氏、安進都有超過10款雙特異性抗體進入臨床，試圖爭奪PD-1之后的雙特異性抗體市場。