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只有兩種治療藥物的罕見(jiàn)遺傳病，現(xiàn)在可以用CRISPR基因編輯治療了。

最近，一項(xiàng)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的研究表明：

在CRISPR基因編輯的理論基礎(chǔ)上，研究人員將一種特制的治療劑注入到患者體內(nèi)，使其在肝臟中發(fā)揮作用。

成功讓轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性?。‵TA）患者體內(nèi)的有害蛋白質(zhì)大幅減少。

也就是說(shuō)，CRISPR基因編輯讓這種會(huì)致人死亡的疾病踩下了惡化的剎車！

這一研究成果引發(fā)了醫(yī)學(xué)界的震動(dòng)。

2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主、CRISPR基因編輯技術(shù)開發(fā)人之一Jennifer A. Doudna教授就表示，這對(duì)患者而言，是一個(gè)重大的里程碑。

雖然這還只是比較前期的數(shù)據(jù)，但是它能夠證明，我們現(xiàn)在已經(jīng)能克服CRISPR目前在臨床應(yīng)用上最大的挑戰(zhàn)——能夠?qū)⑵浒邢蜻\(yùn)輸?shù)侥繕?biāo)位置。

2011年普利策獎(jiǎng)得主Siddhartha Mukherjee醫(yī)生也表示：

在人體上進(jìn)行CRISPR試驗(yàn)后，卻沒(méi)有很大的不良反應(yīng)。這為白血病的基因編輯治療提供了新的可能！

踩下疾病惡化的剎車

所以，CRISPR是怎樣被應(yīng)用在人類身上的呢？

首先要了解一下它要治療的疾病——轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性?。‵TA）。

這是一種會(huì)危及人生命的罕見(jiàn)遺傳病。

參與本次研究的患者Patrick Doherty表示，他的父親就是死于這種疾病。

之所以會(huì)患這種疾病，是因?yàn)榛颊唧w內(nèi)的部分基因發(fā)生了突變。

他們體內(nèi)的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白 (TTR) 發(fā)生錯(cuò)誤折疊，變成了一種有害的蛋白質(zhì)；這種蛋白質(zhì)會(huì)主要在人體的神經(jīng)和心臟上積累，導(dǎo)致患者出現(xiàn)神經(jīng)性疼痛、手腳麻木和心臟病等病癥。

目前，這種疾病還沒(méi)有被治愈的可能；FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)的可用于預(yù)防或延緩該疾病的藥物僅有2種。

既然是基因上發(fā)生了問(wèn)題，醫(yī)學(xué)家們想到用CRISPR基因編輯技術(shù)來(lái)解決問(wèn)題。

CRISPR基因編輯是利用一種名為Cas9核酸內(nèi)切酶，來(lái)發(fā)現(xiàn)、切除、取代DNA中的特定部分。

在此理論基礎(chǔ)上，研究人員制出一種可以降低血清中TTR（轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白）濃度的體內(nèi)基因編輯治療劑NTLA-2001。

他們將這種治療劑注射到人體內(nèi)，使其在肝臟中發(fā)揮作用。

NTLA-2001的載體是一種脂質(zhì)納米粒子（LNP）。

活性成分主要有兩種：編碼Cas9蛋白的mRNA和編碼轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）的單一向?qū)NA（sgRNA）。

研究人員將這一藥物靜脈注射到患者身上，LNP被載脂蛋白E（ApoE）吸收，通過(guò)系統(tǒng)循環(huán)直達(dá)肝臟。

進(jìn)入肝臟后，NTLA-2001會(huì)被肝臟細(xì)胞內(nèi)吞，其活性成分可釋放到細(xì)胞質(zhì)中。

隨后，Cas9 mRNA分子會(huì)在細(xì)胞內(nèi)被翻譯，產(chǎn)生Cas9內(nèi)切酶。

TTR特異性sgRNA與Cas9內(nèi)切酶相互作用，形成Cas9-sgRNA核糖核蛋白復(fù)合物。（如上圖B）

然后Cas9-sgRNA核糖核蛋白復(fù)合物會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核，解開DNA雙鏈螺旋并進(jìn)入目標(biāo)基因TTR序列，從而誘導(dǎo)TTR序列部分的DNA裂解。

這樣一來(lái)，導(dǎo)致病變的基因就被成功剔除出去，也就阻止了功能性TTR蛋白的產(chǎn)生。（如上圖C）

這項(xiàng)研究中，共有6位患者接受了治療，年齡在46~64歲之間。

結(jié)果顯示，隨著注射藥物中sgRNA濃度的增加，TTR mRNA被編輯的概率明顯提高，TTR mRNA的表達(dá)率和TTR蛋白含量均明顯下降。

在單次注射藥物敲除TTR基因后28天，患者沒(méi)有出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

△0.1 mg/kg 劑量組△0.3 mg/kg劑量組

第28天時(shí)，0.1 mg/kg 劑量組TTR蛋白平均下降52%，0.3 mg/kg劑量組TTR平均下降87%，其中一名患者TTR水平下降96%。

△兩組TTR下降水平

而使用Patisiran藥物治療的對(duì)照組，TTR蛋白平均下降約81%。

CRISPR為醫(yī)療提供一種可能

雖然短期這項(xiàng)研究取得的結(jié)果非常令人興奮，但是第一作者Julian Gillmore強(qiáng)調(diào)，必須對(duì)患者進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的治療和監(jiān)測(cè)，以確保治療的安全性。

隨著時(shí)間的推移，CRISPR是否會(huì)出現(xiàn)脫靶效應(yīng)，還是個(gè)未知數(shù)。

目前，CRISPR已被證明對(duì)治療鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血有一定幫助。

科學(xué)家們還試圖用它來(lái)治療癌癥、遺傳性失明等疾病。

加州大學(xué)伯克利分校Fyodor Urnov教授表示：這項(xiàng)研究對(duì)于基因編輯在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用，是一個(gè)里程碑式的存在。他非常看好基因編輯的未來(lái)。

參考鏈接：

[1]https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2107454

[2]https://www.npr.org/sections/health-shots/2021/06/26/1009817539/he-inherited-a-devastating-disease-a-crispr-gene-editing-breakthrough-stopped-it

[3]https://twitter.com/DrSidMukherjee/status/1409280964619124737

[4]https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/656/familial-transthyretin-amyloidosis

— 完 —

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原標(biāo)題：《注射“基因剪刀”治療罕見(jiàn)遺傳病，患者28天內(nèi)無(wú)明顯不良反應(yīng)，諾獎(jiǎng)得主很激動(dòng)》

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