肥胖目前已成為全球的一個主要公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。此前已有研究指出，肥胖和心臟代謝疾病密切相關，如2型糖尿病、血脂異常和非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)等。如何治療肥胖及其相關的代謝疾病成為和全球健康息息相關的重要課題。

北京時間6月8日晚23時，武漢大學團隊在國際代謝領域頂尖雜志《細胞代謝》（Cell Metabolism，IF=21.567）在線發(fā)表了武漢大學團隊完成的一項研究，題為“TMBIM1 is an inhibitor of adipogenesis and its depletion promotes adipocyte hyperplasia and improves obesity-related metabolic disease”。該研究首次證明TMBIM1是一種有效抑制脂肪生成的全新因子，提示TMBIM1是治療肥胖相關代謝疾病的潛在治療靶點。研究的通訊作者為武漢大學基礎醫(yī)學院教授、國家杰出青年基金獲得者李紅良等人。

論文指出，肥胖的特點是白色脂肪組織(WAT)過度擴增。白色脂肪組織實際是系統(tǒng)能量穩(wěn)態(tài)的關鍵調節(jié)器，它合成和存儲甘油三酯(TGs)以滿足長期能量需求，同時在有能量需求時從甘油三酯中釋放游離脂肪酸(FFAs)。它也是一個內分泌器官，分泌脂肪因子，如瘦素和脂聯(lián)素，調節(jié)全身代謝。

當營養(yǎng)過剩時，白色脂肪組織會通過預先存在的脂肪細胞大小的增加(即肥大)或通過脂肪生成過程中脂肪細胞前體(APs)的分化產生新的脂肪細胞(即增生)這兩種方式擴增。目前的研究普遍認為，脂肪細胞的增生是適應性的，有利于代謝健康，而脂肪細胞的肥大是不利的，并與病理白色脂肪組織重塑相關。

研究團隊認為，白色脂肪組織通過脂肪細胞增生的健康擴張可以抵消肥胖的負面代謝影響。因此，識別促進增生的新型脂肪生成調節(jié)因子可能會有助于肥胖誘導的代謝紊亂的有效治療。

在這項研究中，通過轉錄組學方法，研究團隊發(fā)現(xiàn)跨膜BAX抑制劑motif-containing 1 (TMBIM1)是脂肪形成的抑制劑。脂肪前體細胞中TMBIM1功能的獲得或喪失分別能抑制或促進脂肪的形成。

在小鼠動物實驗中，研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細胞前體特異性TMBIM1敲除(KO)小鼠表現(xiàn)出白色脂肪組織增生，并能改善肥胖引起的系統(tǒng)代謝紊亂；而TMBIM1過表達的小鼠則有著相反的作用，脂肪細胞肥大且代謝紊亂進一步惡化。此外，成熟脂肪細胞特異性Tmbim1敲除不影響白色脂肪組織細胞數(shù)量或營養(yǎng)穩(wěn)態(tài)。

研究團隊進一步從分子機制上研究得出，TMBIM1結合并促進E3泛素連接酶NEDD4的自泛素化從而加速其降解，而NEDD4發(fā)揮穩(wěn)定脂肪生成關鍵促進因子PPARγ的作用。因此，TMBIM1是通過降低PPARγ的穩(wěn)定性而抑制脂肪生成。

研究團隊認為，他們的數(shù)據(jù)顯示，脂肪前體細胞TMBIM1是一種有效的脂肪形成抑制因子。他們在論文總結中寫道，這項發(fā)現(xiàn)有助于目前對脂肪形成的理解，并為肥胖相關代謝紊亂的治療提供了新的可能性。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00231-X