原創(chuàng) Cell Press CellPress細(xì)胞科學(xué)

生命科學(xué)Life science

前言

2020年給我們敲響了警鐘。我們需要對各種傳染病的起源和傳播方式進(jìn)行反思與總結(jié)，以全新的熱情尋找新的應(yīng)對方法。在抗疫過程中，基因組學(xué)在監(jiān)測傳染病傳播、探測宿主易感性和了解其分子機制等方面起到了關(guān)鍵作用。對于某些傳染病來說，這幾方面就是其顯著特征。深入了解這幾方面，有助于遏制傳染病的傳播。

各種基因組學(xué)工具箱的不斷發(fā)展和質(zhì)優(yōu)價廉二代測序技術(shù)的出現(xiàn)，為許多研究鋪平了道路。這些研究有助于我們深入理解人類與其他物種間傳染病的起源和傳播。因此，已經(jīng)是時候去重新審視兩個學(xué)科之間日益相關(guān)的最新成果，掌握已經(jīng)取得的突破，探索尚未解決的問題。這可能會為未來的里程碑式發(fā)現(xiàn)奠定基礎(chǔ)。本次Cell Press文章精選，圍繞這一主題遴選了一系列文章，展示了基因組學(xué)在傳染病的分子、生理和流行病學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用前景。

這些文章只展示了Cell Press基因組學(xué)與傳染病交叉研究的冰山一角。如有興趣，請定期訪問www.cell.com，了解基因組學(xué)的最新研究動態(tài)。

最后，我想感謝Tecan帝肯?在本次文章精選出版方面的大力支持。

Trends in Genetics編輯

Sonia Muliyil

以下中文內(nèi)容僅供參考，請以英文原文為準(zhǔn)。

SnapShot：“數(shù)”說流感病毒

流感病毒是迄今為止研究得最深入的病毒之一。它是我們將生物學(xué)知識擴展到納米水平的試驗臺。目前已完全掌握了流感傳染的許多關(guān)鍵過程及人類的抗體應(yīng)答。本期科學(xué)快照描述了人類甲型流感病毒原型毒株的一些關(guān)鍵數(shù)字。由于突變速度快，世界各地存在多種流感毒株傳播，并導(dǎo)致其不斷產(chǎn)生新的分支。本文重點介紹了病毒生物學(xué)上的一些細(xì)微差別。

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真核細(xì)胞中piRNA介導(dǎo)的CRISPR樣免疫

包含病毒衍生序列的真核生物基因組，稱為內(nèi)源性病毒元件（EVE）。大多數(shù)EVE與逆轉(zhuǎn)錄病毒有關(guān)，逆轉(zhuǎn)錄病毒可整合到宿主基因組中進(jìn)行復(fù)制。一些逆轉(zhuǎn)錄病毒的EVE可編碼某種功能，比如有的可以產(chǎn)生阻止相關(guān)病毒感染的蛋白質(zhì)。最近在許多真核基因組中還發(fā)現(xiàn)了另一種源自非逆轉(zhuǎn)錄病毒的EVE，與其相比更加神秘。研究者總結(jié)了EVE可以作為模板來產(chǎn)生與Piwi蛋白相作用的RNA（piRNA）的證據(jù)，序列特異性地沉默轉(zhuǎn)座元件（TES）以維持基因組的完整性是其典型功能。我們認(rèn)為，EVES可以在真核生物中實現(xiàn)可遺傳的、序列特異性的抗病毒免疫記憶，類似于原核生物中的CRISPR-Cas免疫。

基因組時代賈第蟲感染的分子流行病學(xué)研究

十二指腸賈第蟲（Giardia duodenalis）是全球范圍內(nèi)人與動物的主要胃腸道寄生蟲。從進(jìn)化的角度來看，賈第蟲也很有研究價值：它具有的雙核細(xì)胞結(jié)構(gòu)等特征，是其他真核生物都沒有的。雖然對少數(shù)分離株的基因組分析已經(jīng)提供了有價值的研究成果，但目前的分子工具限制了其流行病學(xué)和寄生蟲種群生物學(xué)的研究發(fā)展。本文回顧了這些分子工具，并評估了廉價快速基因組測序系統(tǒng)的影響，它們正越來越多地用于診斷。這些技術(shù)在直接影響公共衛(wèi)生和獸醫(yī)健康的同時，也將深化我們對這種寄生蟲的生物學(xué)認(rèn)識。

人類抗病毒免疫中I型干擾素信號的遺傳損傷

對動物模型和細(xì)胞系的研究揭示了I型干擾素（IFN-I）對抗病毒免疫的重要性。幾乎所有的致病病毒都進(jìn)化出了針對IFN-I限制的對策，而病毒IFN-I拮抗劑的基因缺失會導(dǎo)致病毒的減毒。但是IFN-I對人類的抗病毒防御到底有多重要呢？最近發(fā)現(xiàn)的IFN-I信號的遺傳缺陷為我們闡明了包括這一問題和黏膜限制性的III型干擾素（IFN-III）的作用等一系列IFN生物學(xué)問題，解釋了干擾素系統(tǒng)在協(xié)同抗病毒反應(yīng)中的位置。本文回顧了IFN-I信號通路的單基因損傷，并總結(jié)了其組織原則。

染色質(zhì)動態(tài)結(jié)構(gòu)和表觀遺傳學(xué)控制瘧疾寄生蟲的命運

惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum）作為人類瘧疾寄生蟲，其多個宿主和不同的生命周期階段讓其具有復(fù)雜的分子機制，以確保其生存、傳播和傳染下一宿主。越來越多的證據(jù)表明，瘧原蟲為了應(yīng)對這些環(huán)境挑戰(zhàn)，已經(jīng)形成了復(fù)雜且互補的多個調(diào)控機制層，它們可以控制基因表達(dá)。本文討論了有助于細(xì)胞復(fù)制與分化的分子成分方面的最新研究進(jìn)展，并強調(diào)了表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄因子和核結(jié)構(gòu)在控制瘧原蟲基因調(diào)控和生命周期進(jìn)程中的主要貢獻(xiàn)。

新冠肺炎患者T細(xì)胞和B細(xì)胞受體譜系的二代測序顯示出與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的特征

研究者分析了新冠肺炎患者在活動性感染與康復(fù)后的獲得性免疫，并從這些患者的血液中創(chuàng)建了一個包含超過1400萬個B細(xì)胞受體（BCR）和T細(xì)胞受體（TCR）序列的文庫。B細(xì)胞反應(yīng)顯示IGHV3驅(qū)動的BCR簇聚集，與SARS-CoV-2抗體密切相關(guān)。TCR譜系的克隆性和偏斜與I型和III型干擾素應(yīng)答、早期CD4+和CD8+ T細(xì)胞激活以及輔助受體BTLA、TIM-3、PD-1、TIGIT和CD73的反向調(diào)節(jié)有關(guān)。Tfh、Th17樣細(xì)胞和非常規(guī)Th1細(xì)胞極化被誘導(dǎo)。SARS-CoV-2特異性T細(xì)胞反應(yīng)是由TCR簇驅(qū)動。在整個病程中具有克隆類型和可追蹤性特征軌跡的所有病人都具有TCR簇。本研究中的數(shù)據(jù)提供了對SARS-CoV-2適應(yīng)性免疫的基礎(chǔ)性見解，持續(xù)更新的文庫為科學(xué)界提供了迫切需要的資源，成為其獲取治療概念和疫苗開發(fā)相關(guān)信息的有效途徑。

歐洲家豬種群監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的一個潛在的人畜共患甲型豬流感病毒的新病毒庫

在新一代人類大流行病毒中，甲型豬流感病毒（swIAV）非常重要。本研究通過對近2500家歐洲養(yǎng)殖場和18000多個體樣本的深入被動監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，超過50%的被監(jiān)測養(yǎng)殖場中全年存在四個主要的swIAV譜系。系統(tǒng)發(fā)育分析表明，病毒通過與人類大流行A(H1N1)/2009 (H1pdm)病毒的密集重組，產(chǎn)生了不斷擴大的新譜系。這一譜系包含至少31個不同的swIAV基因型和12個不同的血凝素/神經(jīng)氨酸酶組合，其毒力和宿主趨向性的影響在很大程度上是未知的。幾個病毒分離株對人類抗病毒MxA蛋白具有抵抗力，這是人畜共患病傳播和穩(wěn)定傳入人類群體的先決條件。在swIAV中發(fā)現(xiàn)了明顯的抗原變異，幾個與當(dāng)前季節(jié)性人H1pdm抗原性不同的H1pdm譜系在豬中共同循環(huán)。因此，歐洲豬群中有新出現(xiàn)IAV毒株的病毒庫，這些毒株具有人畜共患病的潛力，或有導(dǎo)致大流行的潛力。

損傷和微生物模式的共同出現(xiàn)控制植物根部的局部免疫反應(yīng)

微生物相關(guān)分子模式（MAMP）的識別對植物的免疫反應(yīng)至關(guān)重要。為何這一復(fù)雜感知系統(tǒng)能夠有效地部署在根部并持續(xù)暴露在微生物中，仍然是一個謎。通過分析擬南芥（Arabidopsis）MAMP受體在細(xì)胞分辨率下的表達(dá)和應(yīng)答，研究者觀察到分化的外層細(xì)胞表現(xiàn)出模式識別受體（PRR）的低表達(dá)，且缺乏MAMP應(yīng)答。然而這些細(xì)胞可以被選通，以對鄰近細(xì)胞的損傷做出反應(yīng)。激光消融小細(xì)胞團可強烈上調(diào)其附近PRR的表達(dá)，而受體表達(dá)的升高足以誘導(dǎo)無反應(yīng)細(xì)胞的反應(yīng)性。最后，局部損傷還會導(dǎo)致對其他非免疫原性有益細(xì)菌的免疫反應(yīng)。損傷門控被受體的過度表達(dá)所覆蓋，從而對抗定植。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞損傷可以“啟動”局部免疫反應(yīng)，這有助于在土壤中存在微生物模式的情況下，概念化MAMP感知的利用。

SARS-CoV-2在美國早期流行期間的海岸間傳播

美國太平洋西北部地區(qū)于2020年1月首次發(fā)現(xiàn)了新型冠狀病毒（SARS-CoV-2），隨后在3月初，美國50個州全都報告了新冠肺炎疫情。為了揭示SARS-CoV-2的傳染源和在美國境內(nèi)的傳播模式，研究者對康涅狄格州早期報告的新冠肺炎患者的9個病毒基因組進(jìn)行了測序。系統(tǒng)發(fā)育分析將這些基因組中的大部分與華盛頓州的病毒序列進(jìn)行了比對。通過將基因組數(shù)據(jù)與國內(nèi)和國際旅行模型相結(jié)合，研究者發(fā)現(xiàn)康涅狄格州早期的SARS-CoV-2傳播很可能是由美國國內(nèi)引入的。此外，無論美國聯(lián)邦旅行限制的影響如何，到3月中旬，康涅狄格州受到疫情國內(nèi)傳播的風(fēng)險超過了國際傳播的風(fēng)險。這項研究提供了SARS-CoV-2在美國廣泛持續(xù)傳播的證據(jù)，并強調(diào)了當(dāng)?shù)乇O(jiān)測的迫切性。

SARS-CoV-2棘突突變對病毒感染性和抗原性的影響

SARS-CoV-2的刺突蛋白一直在發(fā)生突變，并且高度糖基化。研究這些突變的生物學(xué)意義至關(guān)重要。中國食品藥品檢定研究院王佑春、黃維金及團隊成員研究了80個突變和26個糖基化位點修飾，對一組康復(fù)期患者的中和抗體與血清的感染性和反應(yīng)性。D614G以及同時含有D614G和另一個氨基酸變化的幾個變體，傳染性明顯更強。大多數(shù)受體結(jié)合區(qū)具有氨基酸變化的突變感染性較弱，但A475V、L452R、V483A和F490L等突變對某些中和抗體產(chǎn)生了抗性。此外，大多數(shù)糖基化缺失的突變感染染性較弱，而N331和N343糖基化同時缺失顯著降低了傳染性，這揭示了糖基化對病毒傳染性的重要性。值得一提的是，N234Q對中和抗體有明顯的抗性，而N165Q則變得更敏感。這些發(fā)現(xiàn)對疫苗和治療性抗體的開發(fā)有潛在價值。

蜱類基因組的大規(guī)模比較分析闡明其遺傳多樣性和媒介容量

在節(jié)肢動物病媒中，蜱類傳播的人類和動物病原體種類最多，導(dǎo)致全球面臨越來越多的新挑戰(zhàn)。中國科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院趙方慶團隊、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所曹務(wù)春團隊對6種蜱的高質(zhì)量基因組進(jìn)行了測序和組裝，并進(jìn)一步對678組蜱蟲標(biāo)本進(jìn)行基因組重測序，以了解蜱蟲的三個關(guān)鍵特征：遺傳多樣性、種群結(jié)構(gòu)和病原體分布。研究者探索了蜱類共有的遺傳基礎(chǔ)，包括血紅素和血紅蛋白利用、鐵代謝和活性氧平衡，首次揭示了不同蜱蟲物種的遺傳結(jié)構(gòu)和病原體組成主要受生態(tài)和地理因素影響。并且進(jìn)一步確定了與不同寄主范圍、生命周期和分布有關(guān)的特定物種決定因素。本研究為深度研究蜱及蜱媒傳染病提供了極為寶貴的資源與重要理論依據(jù)。

毛螺旋菌人源分離株功能和基因組變異揭示種間和種內(nèi)多樣性

在健康人體的微生物群中，存在大量厭氧的毛螺旋菌。毛螺旋菌科產(chǎn)生短鏈脂肪酸，將初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸，促進(jìn)對腸道病原體的定植抵抗，并由此影響宿主。為了加深對該家族成員間基因組和功能多樣性的了解，研究者培養(yǎng)了來自人類供體的代表11屬27種的273個毛螺旋菌分離物，并對其進(jìn)行了全基因組測序組裝。這項研究揭示了分離物影響宿主健康的途徑之中，物種間和物種內(nèi)的多樣性。這些差異可能通過羊毛硫抗生素表達(dá)或腸道酸化影響定植抗性，通過產(chǎn)生丁酸影響宿主粘膜免疫細(xì)胞和腸細(xì)胞，或通過異源多糖代謝促進(jìn)聯(lián)合體內(nèi)的協(xié)同作用。益生菌聯(lián)合體對體內(nèi)微生物組功能具有驅(qū)動與恢復(fù)作用，對這些特定功能的鑒定可以促進(jìn)其研究發(fā)展。

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