原創(chuàng) 圖圖 神經(jīng)現(xiàn)實 

文獻：Yan, Jing, et al. "Coupling of NMDA receptors and TRPM4 guides discovery of unconventional neuroprotectants." Science 370.6513 (2020).

DOI：https://doi.org/10.1126/science.aay3302

導讀作者：圖圖 | 封面：Curtis Cripe

N-甲基-D-天門冬胺酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）是眾所周知的離子型谷氨酸受體，可介導鈉離子、鈣離子等的跨膜運輸。他們不僅對大腦的發(fā)育及突觸可塑性調(diào)節(jié)至關(guān)重要，對記憶及獲得性神經(jīng)保護等適應性機制的加固也是必不可少的。

然而，天使與惡魔同在，NMDAR也有著鮮為人知的黑暗面-中斷遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)錄、導致線粒體罷工，更甚能引起興奮性神經(jīng)元中毒及死亡。直到如今，我們也并不清楚他是如何在這兩種“人格”中游走，為何他會對一心要保護的神經(jīng)元下此毒手？

近日來自德國海德堡大學的科學家們在Science雜志上發(fā)表了他們的研究，他們致力于尋找NMDAR與細胞凋亡之間的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)NMDAR獲得毒物的特質(zhì)是因為與瞬態(tài)感受器電位陽離子通道子類M的4號成員(TRPM4)之間發(fā)生相互作用形成復合體，而并不是大眾之前所認為的細胞內(nèi)高鈣離子負荷。所以，他們猜想如果能破壞NMDAR/TRPM4 (N/T)之間的聯(lián)系，也許能夠消除NMDAR引起的細胞毒性減少神經(jīng)元的傷亡。

接下來，他們以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)進行計算藥物篩選，發(fā)現(xiàn)TRPM4細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域只有57個氨基酸的TwinF對N/T聯(lián)系至關(guān)重要，無論表達TwinF或者利用基于TwinF結(jié)構(gòu)篩選出的抑制劑小分子都可以在不破壞NMDAR和TRPM4離子通道的基礎(chǔ)上，解除他們之間的關(guān)聯(lián)，最終達到恢復遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)錄、線粒體正常工作等保護細胞的功效。這項新研究為一直以來很難有效治療的神經(jīng)退行性疾病提供了新的攻克方向。

- Yan et al., Science -