原創(chuàng) 編輯部 Tiger 常笑健康

今年的美國大選可能是史上最跌宕起伏，雖然這個瓜還沒有完全落地，但拜登基本上已經(jīng)勝券在握了。

仔細(xì)翻看拜登的經(jīng)歷，會發(fā)現(xiàn)他對于癌癥治療異常的執(zhí)著，這份執(zhí)著的背后深藏著撕心裂肺般的痛楚。

首先，拜登本人在1988年被確診患有腦動脈瘤，經(jīng)歷了兩次開顱手術(shù)，才最終成功戰(zhàn)勝了病魔。

然而對拜登觸動更大的莫過于“白發(fā)人送黑發(fā)人”的悲痛經(jīng)歷。2015年，拜登年僅46歲的大兒子博伊因膠質(zhì)母細(xì)胞瘤去世。次子不學(xué)無術(shù)，被寄予厚望的長子卻不幸英年早逝，這對拜登打擊很大，但這也讓拜登努力要攻克癌癥。

臨終前，大兒子對拜登說：“爸爸，答應(yīng)我，繼續(xù)前進(jìn)，不要停歇?！边@句話深深刻在了拜登心里，成為了人生的一種信念。

那么，當(dāng)選總統(tǒng)后，保持“繼續(xù)前進(jìn)，不要停歇”的拜登必然會拾起四年前力推的“癌癥登月計(jì)劃”，為自己也為至親的人信守一生的誓言。

什么是“癌癥登月計(jì)劃”

登月是一件需要?dú)v經(jīng)困難、長期堅(jiān)持的項(xiàng)目，而人類最終登上了月球。治愈癌癥面臨巨大挑戰(zhàn)，正如上世紀(jì) 60 年代初美國肯尼迪總統(tǒng)提出登月設(shè)想時那樣，“癌癥登月計(jì)劃”，以此寓意人類最終會攻克癌癥。

2016年，時任副總統(tǒng)的拜登開始領(lǐng)導(dǎo)美國的“癌癥登月計(jì)劃”，拜登表示，醫(yī)學(xué)界在基因組學(xué)、癌癥免疫療法、病毒療法和聯(lián)合療法等方面已經(jīng)取得了驚人進(jìn)步，現(xiàn)在需要的是要打破數(shù)據(jù)屏障，盡一切努力推進(jìn)癌癥研究的進(jìn)展速度。

該計(jì)劃提出的總體目標(biāo)是，要使癌癥研究的相關(guān)進(jìn)展速度翻一番，在5年內(nèi)取得原本計(jì)劃10年取得的進(jìn)步成果。拜登希望像當(dāng)年完成登月壯舉一樣，整合美國科技資源，計(jì)劃用12年時間一舉攻克癌癥。

目前癌癥登月計(jì)劃集合了四大研究方向：

一是分子診斷，其中基因?qū)嶒?yàn)負(fù)責(zé)尋找癌細(xì)胞的突變位點(diǎn)和治療靶點(diǎn)；蛋白質(zhì)研究負(fù)責(zé)篩選癌細(xì)胞上的蛋白標(biāo)志物以用于診斷、靶標(biāo)、免疫治療等研究；免疫治療實(shí)驗(yàn)則專門研究免疫細(xì)胞活動和免疫應(yīng)答以用于治療癌癥。

二是防控教育，致力于普及預(yù)防、早篩等教育工作。

三是集合數(shù)據(jù)，助力研究，其中大數(shù)據(jù)分析負(fù)責(zé)收集患者數(shù)據(jù)，進(jìn)行調(diào)研；應(yīng)用大數(shù)據(jù)分析結(jié)果，為醫(yī)生決策提供參考和幫助。

四是研發(fā)新藥，其中臨床實(shí)驗(yàn)中心負(fù)責(zé)選擇患者參與實(shí)驗(yàn)，加速藥物研發(fā)；科學(xué)應(yīng)用研究所則集合了最好的藥物開發(fā)團(tuán)隊(duì)，并結(jié)合最好的醫(yī)生意見，制定以患者為導(dǎo)向的計(jì)劃。

登月計(jì)劃旨在“消滅”12種癌癥：

“癌癥登月計(jì)劃”最早選擇了6種難治癌癥作為攻克目標(biāo)，包括肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、高級別漿液性卵巢癌、三陰性乳腺癌、白血病（包括慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞白血病&骨髓增生異常綜合征）。

近來，安德森癌癥中心又在登月計(jì)劃中新增了6種難治癌癥，其中包括胰腺癌、結(jié)直腸癌、B細(xì)胞淋巴瘤、HPV相關(guān)癌癥、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以及高風(fēng)險(xiǎn)多發(fā)性骨髓瘤。

其中胰腺癌、B細(xì)胞淋巴瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤都是5年生存率不到10%，而且多年來在治療上幾乎沒有有效進(jìn)展的癌癥，癌癥登月計(jì)劃希望借助免疫治療、靶向治療和基因工程T細(xì)胞療法攻克這些難關(guān)。

目前“癌癥登月計(jì)劃”取得的成就

主要的成就是兩個：癌癥疫苗的研究和CAR-T療法。

癌癥疫苗的研究

癌癥疫苗是屬于癌癥免疫療法中最新的一種治療方式，是免疫治療的一張王牌。癌癥疫苗使用改造的基因或新抗原來增強(qiáng)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，識別特定癌細(xì)胞上存在的蛋白質(zhì)，阻止癌細(xì)胞生長，防止癌癥復(fù)發(fā)，清除治療后殘留的癌細(xì)胞。

與化療和放療相比，癌癥疫苗通常不會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。在過去的30年中，已經(jīng)在動物模型和人類中對癌癥疫苗進(jìn)行了廣泛的研究，涉及多種不同類型的癌癥。

人類寄希望于疫苗來預(yù)防和攻克包括癌癥在內(nèi)的各類疾病，因?yàn)闊o論是用于預(yù)防傳染病還是預(yù)防和治療癌癥，疫苗都可以通過類似的機(jī)制發(fā)揮作用：它們教導(dǎo)免疫系統(tǒng)將傳染性病原體或癌細(xì)胞識別為需要消除的外來物質(zhì)。

癌細(xì)胞表面存在特殊的蛋白質(zhì)（抗原），通過靶向這些蛋白質(zhì)，免疫系統(tǒng)可以特異性地消除癌細(xì)胞，同時不傷害正常的細(xì)胞。

鑒于這些特征，癌癥疫苗為癌癥患者提供了一種更有針對性、更溫和的癌癥治療方法，這種方法對身體的危害要小得多，并且患者有希望獲得更好的生活質(zhì)量。

而最火的研究莫過于2020年美國臨床腫瘤學(xué)會上，美國梅奧診所（美國US news最佳醫(yī)院排名第一）報(bào)告了一款新型的結(jié)直腸癌疫苗研究數(shù)據(jù)非常振奮人心。

這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的代號為OBERTO，是在梅奧診所進(jìn)行的，主要的目的是研究將新型的癌癥疫苗PolyPEPI1018用于一線化療后作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療的安全性和有效性如何。

結(jié)果顯示：在11名接種疫苗的患者中，5名病情穩(wěn)定，3名患者部分腫瘤緩解，其中兩名的腫瘤已縮小到可以接受手術(shù)的范圍，更值得一提的是，其中一位患者在手術(shù)后的原發(fā)腫瘤中發(fā)現(xiàn)已經(jīng)沒有存活的腫瘤細(xì)胞，這說明，癌癥疫苗已經(jīng)將腫瘤細(xì)胞全部殺滅。

PolyPEPI1018是一種現(xiàn)成的多肽疫苗，由六個合成蛋白片段組成，含有12種免疫原性表位，這些表位基于對2931次活檢組織的分析而得自7種在結(jié)直腸癌中經(jīng)常表達(dá)的保守癌抗原。疫苗可誘導(dǎo)針對結(jié)直腸癌細(xì)胞中常見的七種癌抗原的免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生針對癌細(xì)胞的持久應(yīng)答，同時對健康細(xì)胞沒有損傷。

CAR-T療法

說到CAR-T細(xì)胞，首先得介紹一下幫助人體抵御外敵的T細(xì)胞，T細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)的主力軍，負(fù)責(zé)攻擊清除癌細(xì)胞細(xì)胞，維護(hù)人體健康。

但是很多癌細(xì)胞會通過不斷變異去獲得一層層的偽裝，讓T細(xì)胞認(rèn)為它是正常的細(xì)胞，導(dǎo)致癌細(xì)胞不斷繁殖擴(kuò)散，身體也日漸虛弱。

如果能讓T細(xì)胞練就火眼金睛，看破癌細(xì)胞的偽裝，重新識別并將其清除，不就得到了治療目的了嗎？在這一思路下，CAR-T細(xì)胞免疫療法應(yīng)運(yùn)而生。

首先研究人員會對患者進(jìn)行基因檢測，分析患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的信息特征，之后采集血液從中提取出T細(xì)胞。

接下來，研究人員通過基因技術(shù)給T細(xì)胞裝上定位導(dǎo)航裝置CAR，也就是嵌合抗原受體，將T細(xì)胞升級成為“超級免疫戰(zhàn)士”CAR-T細(xì)胞。

由于CAR T細(xì)胞療法迅速發(fā)展，已成為血液系統(tǒng)惡性腫瘤中最有希望的療法之一，最近在美國和歐洲批準(zhǔn)了兩種CAR T產(chǎn)品，用于治療25歲以下復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和/或成人B細(xì)胞淋巴瘤的患者。

面對實(shí)體瘤，盡管目前 CAR-T 治療還存在很多問題，但是其抗腫瘤的功效是毋庸置疑的。因此，尋找不同的策略來提升 CAR-T 細(xì)胞面對實(shí)體瘤的有效性，比如，在靶點(diǎn)的選擇上，多靶點(diǎn) CAR-T 聯(lián)用可以確保殺滅更多的腫瘤細(xì)胞，但是，與此同時，高靶點(diǎn)覆蓋也同時會導(dǎo)致更多的脫靶細(xì)胞毒性。更多新 CAR-T 的選擇有待基礎(chǔ)研究和臨床前的開發(fā)。

根據(jù)權(quán)威雜志《自然評論藥物發(fā)現(xiàn)》發(fā)表的數(shù)據(jù)，截止2020年3月，全球有1438個癌癥細(xì)胞免疫療法管線正在進(jìn)行中，同比去年增加了472中，其中CAR-T免疫細(xì)胞療法增幅最大。CAR-T細(xì)胞治療正在為許多難治性疾病的患者提供了挽救生命的新選擇。

“癌癥登月計(jì)劃”遇到的困境

癌癥是一種基因組疾病，其特征是基因組不穩(wěn)定，在腫瘤進(jìn)展過程中有大量的點(diǎn)突變積累和結(jié)構(gòu)改變。這種基因組變異可能會產(chǎn)生腫瘤抗原，這種抗原可能被免疫系統(tǒng)識別為非自身抗原并引發(fā)細(xì)胞免疫應(yīng)答。

不同癌癥不同患者存在著不同的抗原，只有找出這些特異的抗原，針對性地開發(fā)出相關(guān)免疫療法，才能有的放矢的激活患者免疫系統(tǒng)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

無論是癌癥疫苗，還是CAR-T療法，抑或是其他免疫療法，最關(guān)鍵的一步就是識別出癌癥細(xì)胞。然而，目前遇到的最大困境就是腫瘤特異性抗原很難精準(zhǔn)定位。

腫瘤特異性抗原總體上也可以分為兩類：共有的和獨(dú)有的。共有的是指某些類型癌癥和不同患者間共同存在的突變抗原，而在正?；蚪M中并不存在。免疫原性高的共有特異性抗原有可能篩選用作廣譜的治療性癌癥疫苗，用于那些有相同突變基因的患者。

大多數(shù)特異性抗原都是獨(dú)特的突變抗原，在患者與患者之間、腫瘤與腫瘤之間是完全不同的。因此，獨(dú)有免疫療法制定只能特異性地、一對一地針對每個個體患者或腫瘤，從這種意義上來說，這是真正的、純粹的個體化治療。

由于相同類型腫瘤的基因突變可以有廣泛的不同，這就構(gòu)成癌癥個體化免疫治療必要性的重要基礎(chǔ)。個性化免疫療法也是確保使每個癌癥患者產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)的最佳方法。

如何尋找這些獨(dú)特的突變抗原是登月計(jì)劃能否完成的關(guān)鍵，而大數(shù)據(jù)和人工智能的結(jié)合成為了癌癥登月計(jì)劃的“武器”，被戲稱為“月球探測器”。

正因?yàn)槿绱?，登月?jì)劃的四大方向中特意強(qiáng)調(diào)了“集合數(shù)據(jù)，助理研究”，現(xiàn)在需要的就是打破數(shù)據(jù)屏障，盡一切努力推進(jìn)癌癥研究的進(jìn)展速度。

雖然現(xiàn)在只攻克了少數(shù)類型的癌癥，但前方終究是光明的。隨著尋找突變抗原預(yù)測算法的推陳出新（包括機(jī)器學(xué)習(xí)算法的引入），也隨著生產(chǎn)技術(shù)的革新，精準(zhǔn)化個體化癌癥治療方法正逐步浮出水面。

也許在不久的將來，高高在上的癌癥，如同月球一般也被人類征服，我們期待這一天的盡早到來！

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